Scan genome-wide untuk hypertensi dini mendukung hubungan dengan kromosom 2 pada sebuah keluarga besar di Kyrgystan
Abstrak
Kami melaporkan sebuah scan genom-wide untuk loci kerentanan terhadap hypertensi pada sebuah keluarga Kyrgyztan dimana 10 kerabat yang terkena mengalami hypertensi sebelum usia 35 tahun, dan beberapa anggota keluarganya mengalami stroke. Onset dini penyakit dan keterpencilan geografis populasi Kyrgyztan diduga berkontribusi bagi meningkatnya pengaruh faktor genetik dalam hypertensi. Kami menentukan genotip 44 individu dari keluarga Krygyztan dengan 374 penanda mikrosatelit, yang mencakup sebuah peta 10-sentimorgan. Analisis nonparametrik menunjukkan bahwa status yang terkena terkait dengan loci dalam interval genomik kromosom 2q22 sampai q73, sedangkan analisis parametrik 2-poin menghasilkan logaritma skor ganjil sebesar 2,67 untuk penanda D2S2330 (2q24,3). Analisis hubungan multipoin mendukung bukti untuk alel kerentanan hypertensi pada daerah kromosom 2q23 sampai q36. Pemetaan yang baik dan analisis haplotipe menunjukkan bahwa lesi-lesi genetik terletak diantara penanda D2S2380 (166,5 cM) dan D2S335 (175,9 cM). Temuan in imendukung penelitian terbaru lainnya tentang hypertensi onset dini sehingga menunjukkan bahwa daerah 2q24,3 sampai q31,1 merupakan sebuah lokus terbaru untuk hypertensi dini.
Hipertensi merupakana sebuah faktor risiko utama untuk stroke dan penyakit vaskular koroner, dan sebuah penelitian terbaru menyebabkan perhatian para ilmuwan mengarah pada prevalensi penyakit ini yang terus meningkat di negara-negara berkembang. Kyrgystan adalah sebuah negara dengan lokasi terkurung di Asia Tengah, berbatasan dengan Cina, Kazakhstan, Tajikistan, dan Uzbekistan. Populasi Kyrgystan adalah keturunan dari penduduk Asia Tengah di zaman kuno (201 M). Populasi Kyrgystan yang stabil sekarang ini terbentuk sekitar 500 tahun yang lalu, dan sejak itu masih tetap terisolir karena letak geografisnya.
Kontribusi faktor genetik terhadap regulasi bp (pasangan basa) telah diketahui dengan baik, dan kemajuan terbesar dalam memahami patofisiologi hypertensi sistemik belakangan ini didapatkan melalui penelitian keluarga yang mana pada keluarga tersebut hypertensi diwariskan sebagai penyakit gen tunggal. Pendekatan seperti ini telah menunjukkan basis genetika untuk aldosteronisme glukokortikoid, sindrom Liddle, kelebihan mineralokortikoid yang jelas, salah satu bentuk hypertensi yang terkait kehamilan, dan sindrom Gordon. Kami melaporkan disini hasil-hasil scan genome-wide tentang pertalian untuk loci kerentanan terhadap hypertensi, menentukan genotip penanda mikrosatelit pada 44 individu dari keluarga besar Krygystan ini.
Metode
Penentuan fenotip dan ekstraksi DNA
Kasus indeks (penderita pertama) adalah seorang wanita (Gbr 1, V-51) yang didiagnosa dengan hypertensi pada usia 24 tahun. Anggota-anggota keluarganya yang berusia >18 tahun ditentukan fenotipnya melalui pengukuran bp klinis dan pengukuran bp rawat-jalan 24-jam, elektrokardiografi, echokardiografi, dan biokimia serum. Bp klinis diambil pada kelompok non-dominan menggunakan sphygmomanometer dengan pasien didudukkan selama 5 menit. Pengukuran bp 24 jam dan pemantauan denyut jantung dilakukan menggunakan alat Tonoport-IV. Bp dan denyut jantung diukur setiap 15 menit di siang hari (6:00 pagi sampai 12:00 siang) dan setiap 30 menit di malam hari (12:00 malam sampai 6:00 pagi). Hypertensi didiagnosa berdasarkan nilai rata-rata bp siang hari yang >140/85 mm Hg.
Hasil
Bukti-butki yang mendukung untuk hubungan dengan Kromosom 2
Kami melakukan analisis parametrik genome-wide. Dengan mengasumsikan dominasi autosomal, skor LOD 2-poin tertinggi, 2,676 (pada θ 0,00), dicapai dengan penanda D2S2330 (169,4 cM) pada kromosom 2q24,3 (Tabel 2). Skor-skor LOD yang mendekati 2,0 juga diperoleh untuk penanda tunggal D7S484 (LOD=1,968) dan D11S1314 (LOD=2,048) pada kromosom 7p14,2 dan 11q13,4, masing-masing (Gambar I). Dengan model AR, tidak ada skor >2,0 yang diamati. Simulasi-simulasi dengan keturunan 01 memprediksikan skor LOD 2-poin >2,0 (pada θ 0,00) untuk sebuah penanda terkait, dan probabilitas yang diperkirakan (pada 1000 simulasi) untuk mendapatkan LOD > 2,5 dengan penanda tidak terkait (yakni, positif-keliru) adalah 0 (Gambar II). Dengan demikian, data 2-poin memberikan bukti yang mendukung untuk hubungan hypertensi dengan lokus pada kromosom 2q, dengan kemungkinan loci pada kromosom 7p dan 11q.
Analisis multipoin dilakukan pada 3 daerah kandidat kromosom 2, 7, dan 11. Berdasarkan asumsi dominasi autosomal, data memberikan dukungan untuk hubungan dengan kromosom 2q23 sampai q36 (Gambar 2B). Interval multipoin (155 sampai 233 cM) pada kromosom 2 terletak antara penanda D2S151 dan D2S39 dan dicakup oleh daerah yang memiliki alel bersama berlebih sebagaimana diindikasikan oleh analisis nonparametrik (Gambar 2A). Interval luas yang dihasilkan telah diantisipasi, karena kami telah menganalisis sebuah silsilah tunggal dengan jumlah kejadian rekombinasi rendah yang diharapkan pada kromosom. Akan tetapi, 2 puncak kurva telrihat jelas dalam interval 78 cM, mendekati penanda D2S330 dan D2S2382. Pola ini mirip dengan yang diperoleh pada analisis nonparametrik dan bisa menunjukkan heterogenitas genetik dalam daerah kromosom 2 tertentu. Kejadian hipertensi pada populasi ini cukup tinggi, dan ada kemungkinan bahwa pasangan yang terkena (suam atau istri) (Gambar 1, individu 20, 26, dan 28) dan, sebagai konsekuensinya keturunan mereka yang terkena (gambar 1, individu 49, 51, 53, dan 81), bisa memiliki penyebab genetik yang berbeda untuk hypertensi dibanding kerabat-kerabatnya dalam silsilah 01. Akan tetapi, analisis ulang setelah genotip dari ketiga kelompok family ini dikeluarkan tidak secara signifikan merubah pola 2-puncak atau skor LOD (data tidak ditunjukkan). Analisis multipoin memberikan pola yang mirip apabila model AR digunakan (Gambar 2B), tetapi skor LOD secara keseluruhan lebih rendah untuk model ini. Data multipoin (tidak ditunjukkan) untuk kromosom 7p dan 11q negatif.
Karena kebanyakan bukti yang mendukung hubungan adalah dengan kromosom 2q23 sampai q36, kami meneliti daerah ini secara lebih rinci. Kami menentukan genotip keturunan 01 dengan 14 penanda tambahan (>65% heterozigositas), yang meningkatkan kepadatan rata-rata menjadi 4,6 cM (rentang: 3 sampai 5 cM). Analisis berpasangan pada kepadatan penanda yang meningkat ini memberikan skor LOD 2-poin yang positif (Tabel 2). Pada model AD, skor LOD positif diperoleh untuk penanda D2S382 sampai D2S294 dengan LOD puncak 2,676 pada D2S2330 (169,4 cM), sehingga lebih mendukung hubungan interval 2q24 sampai q31 yang lebih kecil dengan hypertensi pada keturunan Kyrgyztan ini.
Penentuan haplotipe kandidat
Penentuan haplotipe untuk seluruh keluarga dilakukan dengan ke 43 penanda pada kromosom 2 dan tanpa memperhatikan lokus sifat. Individu yang terkena dan tidak terkena dalam generasi IV dan V menunjukkan penetrasi AD alel yang hampir sempurna antara penanda D2S142 dan D2S206 (161,3 sampai 240,8 cM), yang bersamaan dengan daerah positif yang diindikasikan oleh analisis multipoin. Dalam daerah ini, kami mengamati (gambar 3) bahwa alel-alel untuk 4 penanda, antara D2S2380 dan D2S335 (166,5 sampai 175,9 cM), dimiliki oleh individu-individu terkena yang berkerabat. Ini menunjukkan bahwa sebuah gen yang memberikan kontribusi bagi hypertensi kemungkinan terletak pada interval 2q24,3 sampai q31,1. Inidividu 51 dan 53 yang terkena tidak memiliki alel secara umum yang juga dimiliki oleh orang terkena lainnya yang berkerabat (Gambar 3).
Analisis pertalian komparatif untuk kromosom 2q
Data dari penelitian ini mendukung screening pertalian genome-wide sebelumnya dalam mengidentifikasi sebuah daerah genomik yang bisa mempengaruhi regulasi bp pada kromosom 2. Kami telah membuat sebuah perbandingan data dari turunan 01 Krygystan dengan 4 penelitian yang juga menentukan fenotip sebagai hypertensi onset dini. Daerah 155 sampai 233 cM dari kromosom 2q, yang diidentifikasi dengan analisis multipoin pada turunan Kyrgystan yang kami teliti, timpang tindih dengan puncak-puncak pertalian yang diidentifkasi pada 3 dari penelitian ini (Gambar 2B). Zhu dkk menemukan pertalian di sekitar penanda D2S142 pada 161 cM. Demikian juga, penanda ini juga merupakan 1 dari 4 loci yang mendapatkan signifikansi genome-wide dalam penelitian BRIGHT, yang diseleksi untuk hypertensi onset dini (<60 tahun) pada 1599 keluarga Inggris yang hypertensi parah. Disamping itu, Perola dkk menemukan bukti tambahan untuk pertalian hypertensi dengan daerah 17-cM pada kromosom 2q pada daerah 169,4 sampai 186,6 cM untuk pasangan saudara Finlandia dengan usia onset penyakit <50 tahun. Penelitian lainnya juga merupakan scan untuk hypertensi onset dini pada kumpulan pasangan saudara Scandinavia yang independen. Dua loci kerentanan utama dianjurkan, termasuk sebuah pada kromosom 2q, yang mencakup daerah luas dan positif lemah dengan sebuah puncak (LOD=18) antara penanda-penanda D2S2216 (11,2 cM) dan D2S347 (131,5 cM), berdekatan dengan daerah kandidat Krygyztan.
Pembahasan
Hypertensi merupakan masalah kesehatan yang utama di Republik Kyrgyz di Asia Tengah. Kami telah mengidentifikasi sebuah keluarga Kyrgystan dimana hypertensi muncul pada usia dini dan dimana beberapa anggota keluarga telah menderita stroke. Screen pertalian genome-wide terhadap keturunan yang besar ini dengan hypertensi dini telah menghasilkan lokalisasi kandidat untuk sebuah gen yang memberikan kerentanan terhadap gangguan ini pada 2q24,3 sampai q31,1. Walaupun kami ingin meneliti kemungkinan loci lain yang memberikan kontribusi bagi penotip pada keuturunan 01, kami percaya bahwa bukti pertalian dan kejadian-kejadian rekombinasi penting yang diamati pada keluarga ini menunjukkan bahwa sebuah lokus kausatif yang mempengaruhi hyporetensi dini bisa terletak dalam daerah tunggal <10-cM dari kromosom 2q24,3 sampai q31,1 antara penanda D2S2380 dan D2S335.
Peranan dari loci lain pada kromosom 2 dalam pengendalian bp (pasangan basa) didukung oleh scan-scan genome-wide dan penelitian pertalian pada populasi manusia. Secara spesifik, sebuah penelitian terbaru menunjukkan pertalian yang signifikan antara tidak adanya daya respon terhadap obat-obat antihypertensi dengan kromosom 2p, dan sebuah metaanalisis terhadap 9 scan genome-wide untuk variasi bp dan hypertensi pada ras kulit putih menunjukkan bukti pertalian dengan interval 27-cM pada kromosom 2p12 sampai q22,1. Bogalusa Heart Study menunjukkan bukti pertalian dengan 2p13 pada 73 cM untuk kadar bp diastolik jangka panjang (dari anak-anak sampai dewasa). Disamping itu, interval 140 sampai 170 cm terkait dengan preeklampsi pada populasi Finlandia dan India, dimana pertalian pada 40 sampai 140 cM dan pada 230 cM, didapatkan dengan 2 penelitian FBPP independen, yang mirip dengan interval kandidat (155 sampai 233 cM) yang anjurkan oleh analisis keturunan Kyrgyz dalam penelitian ini.
Keempat penelitian yang disebutkan dalam artikel ini, yang mencakup populasi Scandinavia, Finlandia, Cina, dan Inggris, ditentukan sebagaimana dikumpulkan berdasarkan hypertensi onset dini dalam sebuah upaya untuk mencakup keluarga-keluarga yang memiliki pengaruh genetik kuat terhadap kadar bp. Menariknya, masing-masing dari ini menunjukkan beberapa bukti untuk pertalian dalam daerah timpang-tindih yang ditemukan untuk keluarga Kyrgyz hypersensitif yang kami teliti.
Dengan banyaknya bukti untuk implikasi 2q23 sampai q63 pada loci yang bersangkutan, yang bisa mempengaruhi kontrol bp, yang menjadi fokus sekarang adalah mengembangkan penelitian-penelitian ini menjadi analisis gen kandidat. Analisis haplotipe terhadap keturunan Kyrgyz kami telah menunjukkan interval kecil yang bisa bertanggungjawab untuk fenotip hypertensi dini. Publikasi perakitan genom manusia menunjukkan bahwa daerah 2q24,3 sampai q31,1 antara penanda D2S2380 dan D2S335 (166,5 sampai 175,9 cM) mencakup <9 pasangan megabasa dan mencakup 36 gen yang telah diketahui atau diprediksi fungsinya. Tak satupun dari gen ini yang bertanggungjawab untuk bentuk-bentuk monogenik dari hypertensi yang ditemukan pada daerah ini. Akan tetapi, kami telah mengidentifikasi 4 gen yang bisa dianggap sebagai kandidat. SCN7A mengkodekan subunit-α dari sebuah protein saluran natirum otot rangka dan kardiak. Baru-baru ini, sebuah polimorfisme pada ekson 18 dari gen ini terkait dengan hypertensi esensial pada populasi Cina Han di Shanghai, Cina. Juga CMYA3, yang mengkodekan sebuah protein hypotetik manusia sangat tinggi diekspresikan dalam jantung dan otot rangka, serta bersifat homolog dengan gen terkait kardiomiopati 1 (Xin) tikus dan procine CMYA3, yang berdampak pada morfogenesis jantung. Disamping itu, produk gen NOSTRIN mengikat dan berkontribusi bagi lalu-lintas dan pentargetan sintase NO endothelial. Sintase NO endothelial bertanggungjawab untuk produksi NO, yang merupakan sebuah mediator potensial dalam proses-proses biologis, seperti neurotransmisi, respon inflammatory, dan homeostasis vaskular. Dengan mengamati pengaruh potensial dari kandidat-kandidat ini akan membentuk basis untuk proyek pengurutan ulang dalam family ini dan pada daerah selain Kyrgystan.
Perspektif
Baru-baru ini, sebuah penelitian terhadap individu-individu dari 2 perkampungan Kyrgyz menemukan prevalensi hypertensi 39 % (disesuaikan menurut usia). Para peneliti menyebutkan bahwa peningkatan hypertensi yang cepat pada bekas negara Soviet ini bisa menjadi simbol dari akan terjadinya epidemik penyakit kradiovaskular. Pertalian yang dilaporkan untuk keluarga Kyrgyz ini, bersama dengan penelitian-penelitian sebelumnya, sangat mendukung sebuah daerah pada kromosom 2 sebagai sebuah kandidat untuk berkontribusi bagi kerentanan terhadap hypertensi esensial di seluruh dunia.
Kami melaporkan sebuah scan genom-wide untuk loci kerentanan terhadap hypertensi pada sebuah keluarga Kyrgyztan dimana 10 kerabat yang terkena mengalami hypertensi sebelum usia 35 tahun, dan beberapa anggota keluarganya mengalami stroke. Onset dini penyakit dan keterpencilan geografis populasi Kyrgyztan diduga berkontribusi bagi meningkatnya pengaruh faktor genetik dalam hypertensi. Kami menentukan genotip 44 individu dari keluarga Krygyztan dengan 374 penanda mikrosatelit, yang mencakup sebuah peta 10-sentimorgan. Analisis nonparametrik menunjukkan bahwa status yang terkena terkait dengan loci dalam interval genomik kromosom 2q22 sampai q73, sedangkan analisis parametrik 2-poin menghasilkan logaritma skor ganjil sebesar 2,67 untuk penanda D2S2330 (2q24,3). Analisis hubungan multipoin mendukung bukti untuk alel kerentanan hypertensi pada daerah kromosom 2q23 sampai q36. Pemetaan yang baik dan analisis haplotipe menunjukkan bahwa lesi-lesi genetik terletak diantara penanda D2S2380 (166,5 cM) dan D2S335 (175,9 cM). Temuan in imendukung penelitian terbaru lainnya tentang hypertensi onset dini sehingga menunjukkan bahwa daerah 2q24,3 sampai q31,1 merupakan sebuah lokus terbaru untuk hypertensi dini.
Hipertensi merupakana sebuah faktor risiko utama untuk stroke dan penyakit vaskular koroner, dan sebuah penelitian terbaru menyebabkan perhatian para ilmuwan mengarah pada prevalensi penyakit ini yang terus meningkat di negara-negara berkembang. Kyrgystan adalah sebuah negara dengan lokasi terkurung di Asia Tengah, berbatasan dengan Cina, Kazakhstan, Tajikistan, dan Uzbekistan. Populasi Kyrgystan adalah keturunan dari penduduk Asia Tengah di zaman kuno (201 M). Populasi Kyrgystan yang stabil sekarang ini terbentuk sekitar 500 tahun yang lalu, dan sejak itu masih tetap terisolir karena letak geografisnya.
Kontribusi faktor genetik terhadap regulasi bp (pasangan basa) telah diketahui dengan baik, dan kemajuan terbesar dalam memahami patofisiologi hypertensi sistemik belakangan ini didapatkan melalui penelitian keluarga yang mana pada keluarga tersebut hypertensi diwariskan sebagai penyakit gen tunggal. Pendekatan seperti ini telah menunjukkan basis genetika untuk aldosteronisme glukokortikoid, sindrom Liddle, kelebihan mineralokortikoid yang jelas, salah satu bentuk hypertensi yang terkait kehamilan, dan sindrom Gordon. Kami melaporkan disini hasil-hasil scan genome-wide tentang pertalian untuk loci kerentanan terhadap hypertensi, menentukan genotip penanda mikrosatelit pada 44 individu dari keluarga besar Krygystan ini.
Metode
Penentuan fenotip dan ekstraksi DNA
Kasus indeks (penderita pertama) adalah seorang wanita (Gbr 1, V-51) yang didiagnosa dengan hypertensi pada usia 24 tahun. Anggota-anggota keluarganya yang berusia >18 tahun ditentukan fenotipnya melalui pengukuran bp klinis dan pengukuran bp rawat-jalan 24-jam, elektrokardiografi, echokardiografi, dan biokimia serum. Bp klinis diambil pada kelompok non-dominan menggunakan sphygmomanometer dengan pasien didudukkan selama 5 menit. Pengukuran bp 24 jam dan pemantauan denyut jantung dilakukan menggunakan alat Tonoport-IV. Bp dan denyut jantung diukur setiap 15 menit di siang hari (6:00 pagi sampai 12:00 siang) dan setiap 30 menit di malam hari (12:00 malam sampai 6:00 pagi). Hypertensi didiagnosa berdasarkan nilai rata-rata bp siang hari yang >140/85 mm Hg.
Hasil
Bukti-butki yang mendukung untuk hubungan dengan Kromosom 2
Kami melakukan analisis parametrik genome-wide. Dengan mengasumsikan dominasi autosomal, skor LOD 2-poin tertinggi, 2,676 (pada θ 0,00), dicapai dengan penanda D2S2330 (169,4 cM) pada kromosom 2q24,3 (Tabel 2). Skor-skor LOD yang mendekati 2,0 juga diperoleh untuk penanda tunggal D7S484 (LOD=1,968) dan D11S1314 (LOD=2,048) pada kromosom 7p14,2 dan 11q13,4, masing-masing (Gambar I). Dengan model AR, tidak ada skor >2,0 yang diamati. Simulasi-simulasi dengan keturunan 01 memprediksikan skor LOD 2-poin >2,0 (pada θ 0,00) untuk sebuah penanda terkait, dan probabilitas yang diperkirakan (pada 1000 simulasi) untuk mendapatkan LOD > 2,5 dengan penanda tidak terkait (yakni, positif-keliru) adalah 0 (Gambar II). Dengan demikian, data 2-poin memberikan bukti yang mendukung untuk hubungan hypertensi dengan lokus pada kromosom 2q, dengan kemungkinan loci pada kromosom 7p dan 11q.
Analisis multipoin dilakukan pada 3 daerah kandidat kromosom 2, 7, dan 11. Berdasarkan asumsi dominasi autosomal, data memberikan dukungan untuk hubungan dengan kromosom 2q23 sampai q36 (Gambar 2B). Interval multipoin (155 sampai 233 cM) pada kromosom 2 terletak antara penanda D2S151 dan D2S39 dan dicakup oleh daerah yang memiliki alel bersama berlebih sebagaimana diindikasikan oleh analisis nonparametrik (Gambar 2A). Interval luas yang dihasilkan telah diantisipasi, karena kami telah menganalisis sebuah silsilah tunggal dengan jumlah kejadian rekombinasi rendah yang diharapkan pada kromosom. Akan tetapi, 2 puncak kurva telrihat jelas dalam interval 78 cM, mendekati penanda D2S330 dan D2S2382. Pola ini mirip dengan yang diperoleh pada analisis nonparametrik dan bisa menunjukkan heterogenitas genetik dalam daerah kromosom 2 tertentu. Kejadian hipertensi pada populasi ini cukup tinggi, dan ada kemungkinan bahwa pasangan yang terkena (suam atau istri) (Gambar 1, individu 20, 26, dan 28) dan, sebagai konsekuensinya keturunan mereka yang terkena (gambar 1, individu 49, 51, 53, dan 81), bisa memiliki penyebab genetik yang berbeda untuk hypertensi dibanding kerabat-kerabatnya dalam silsilah 01. Akan tetapi, analisis ulang setelah genotip dari ketiga kelompok family ini dikeluarkan tidak secara signifikan merubah pola 2-puncak atau skor LOD (data tidak ditunjukkan). Analisis multipoin memberikan pola yang mirip apabila model AR digunakan (Gambar 2B), tetapi skor LOD secara keseluruhan lebih rendah untuk model ini. Data multipoin (tidak ditunjukkan) untuk kromosom 7p dan 11q negatif.
Karena kebanyakan bukti yang mendukung hubungan adalah dengan kromosom 2q23 sampai q36, kami meneliti daerah ini secara lebih rinci. Kami menentukan genotip keturunan 01 dengan 14 penanda tambahan (>65% heterozigositas), yang meningkatkan kepadatan rata-rata menjadi 4,6 cM (rentang: 3 sampai 5 cM). Analisis berpasangan pada kepadatan penanda yang meningkat ini memberikan skor LOD 2-poin yang positif (Tabel 2). Pada model AD, skor LOD positif diperoleh untuk penanda D2S382 sampai D2S294 dengan LOD puncak 2,676 pada D2S2330 (169,4 cM), sehingga lebih mendukung hubungan interval 2q24 sampai q31 yang lebih kecil dengan hypertensi pada keturunan Kyrgyztan ini.
Penentuan haplotipe kandidat
Penentuan haplotipe untuk seluruh keluarga dilakukan dengan ke 43 penanda pada kromosom 2 dan tanpa memperhatikan lokus sifat. Individu yang terkena dan tidak terkena dalam generasi IV dan V menunjukkan penetrasi AD alel yang hampir sempurna antara penanda D2S142 dan D2S206 (161,3 sampai 240,8 cM), yang bersamaan dengan daerah positif yang diindikasikan oleh analisis multipoin. Dalam daerah ini, kami mengamati (gambar 3) bahwa alel-alel untuk 4 penanda, antara D2S2380 dan D2S335 (166,5 sampai 175,9 cM), dimiliki oleh individu-individu terkena yang berkerabat. Ini menunjukkan bahwa sebuah gen yang memberikan kontribusi bagi hypertensi kemungkinan terletak pada interval 2q24,3 sampai q31,1. Inidividu 51 dan 53 yang terkena tidak memiliki alel secara umum yang juga dimiliki oleh orang terkena lainnya yang berkerabat (Gambar 3).
Analisis pertalian komparatif untuk kromosom 2q
Data dari penelitian ini mendukung screening pertalian genome-wide sebelumnya dalam mengidentifikasi sebuah daerah genomik yang bisa mempengaruhi regulasi bp pada kromosom 2. Kami telah membuat sebuah perbandingan data dari turunan 01 Krygystan dengan 4 penelitian yang juga menentukan fenotip sebagai hypertensi onset dini. Daerah 155 sampai 233 cM dari kromosom 2q, yang diidentifikasi dengan analisis multipoin pada turunan Kyrgystan yang kami teliti, timpang tindih dengan puncak-puncak pertalian yang diidentifkasi pada 3 dari penelitian ini (Gambar 2B). Zhu dkk menemukan pertalian di sekitar penanda D2S142 pada 161 cM. Demikian juga, penanda ini juga merupakan 1 dari 4 loci yang mendapatkan signifikansi genome-wide dalam penelitian BRIGHT, yang diseleksi untuk hypertensi onset dini (<60 tahun) pada 1599 keluarga Inggris yang hypertensi parah. Disamping itu, Perola dkk menemukan bukti tambahan untuk pertalian hypertensi dengan daerah 17-cM pada kromosom 2q pada daerah 169,4 sampai 186,6 cM untuk pasangan saudara Finlandia dengan usia onset penyakit <50 tahun. Penelitian lainnya juga merupakan scan untuk hypertensi onset dini pada kumpulan pasangan saudara Scandinavia yang independen. Dua loci kerentanan utama dianjurkan, termasuk sebuah pada kromosom 2q, yang mencakup daerah luas dan positif lemah dengan sebuah puncak (LOD=18) antara penanda-penanda D2S2216 (11,2 cM) dan D2S347 (131,5 cM), berdekatan dengan daerah kandidat Krygyztan.
Pembahasan
Hypertensi merupakan masalah kesehatan yang utama di Republik Kyrgyz di Asia Tengah. Kami telah mengidentifikasi sebuah keluarga Kyrgystan dimana hypertensi muncul pada usia dini dan dimana beberapa anggota keluarga telah menderita stroke. Screen pertalian genome-wide terhadap keturunan yang besar ini dengan hypertensi dini telah menghasilkan lokalisasi kandidat untuk sebuah gen yang memberikan kerentanan terhadap gangguan ini pada 2q24,3 sampai q31,1. Walaupun kami ingin meneliti kemungkinan loci lain yang memberikan kontribusi bagi penotip pada keuturunan 01, kami percaya bahwa bukti pertalian dan kejadian-kejadian rekombinasi penting yang diamati pada keluarga ini menunjukkan bahwa sebuah lokus kausatif yang mempengaruhi hyporetensi dini bisa terletak dalam daerah tunggal <10-cM dari kromosom 2q24,3 sampai q31,1 antara penanda D2S2380 dan D2S335.
Peranan dari loci lain pada kromosom 2 dalam pengendalian bp (pasangan basa) didukung oleh scan-scan genome-wide dan penelitian pertalian pada populasi manusia. Secara spesifik, sebuah penelitian terbaru menunjukkan pertalian yang signifikan antara tidak adanya daya respon terhadap obat-obat antihypertensi dengan kromosom 2p, dan sebuah metaanalisis terhadap 9 scan genome-wide untuk variasi bp dan hypertensi pada ras kulit putih menunjukkan bukti pertalian dengan interval 27-cM pada kromosom 2p12 sampai q22,1. Bogalusa Heart Study menunjukkan bukti pertalian dengan 2p13 pada 73 cM untuk kadar bp diastolik jangka panjang (dari anak-anak sampai dewasa). Disamping itu, interval 140 sampai 170 cm terkait dengan preeklampsi pada populasi Finlandia dan India, dimana pertalian pada 40 sampai 140 cM dan pada 230 cM, didapatkan dengan 2 penelitian FBPP independen, yang mirip dengan interval kandidat (155 sampai 233 cM) yang anjurkan oleh analisis keturunan Kyrgyz dalam penelitian ini.
Keempat penelitian yang disebutkan dalam artikel ini, yang mencakup populasi Scandinavia, Finlandia, Cina, dan Inggris, ditentukan sebagaimana dikumpulkan berdasarkan hypertensi onset dini dalam sebuah upaya untuk mencakup keluarga-keluarga yang memiliki pengaruh genetik kuat terhadap kadar bp. Menariknya, masing-masing dari ini menunjukkan beberapa bukti untuk pertalian dalam daerah timpang-tindih yang ditemukan untuk keluarga Kyrgyz hypersensitif yang kami teliti.
Dengan banyaknya bukti untuk implikasi 2q23 sampai q63 pada loci yang bersangkutan, yang bisa mempengaruhi kontrol bp, yang menjadi fokus sekarang adalah mengembangkan penelitian-penelitian ini menjadi analisis gen kandidat. Analisis haplotipe terhadap keturunan Kyrgyz kami telah menunjukkan interval kecil yang bisa bertanggungjawab untuk fenotip hypertensi dini. Publikasi perakitan genom manusia menunjukkan bahwa daerah 2q24,3 sampai q31,1 antara penanda D2S2380 dan D2S335 (166,5 sampai 175,9 cM) mencakup <9 pasangan megabasa dan mencakup 36 gen yang telah diketahui atau diprediksi fungsinya. Tak satupun dari gen ini yang bertanggungjawab untuk bentuk-bentuk monogenik dari hypertensi yang ditemukan pada daerah ini. Akan tetapi, kami telah mengidentifikasi 4 gen yang bisa dianggap sebagai kandidat. SCN7A mengkodekan subunit-α dari sebuah protein saluran natirum otot rangka dan kardiak. Baru-baru ini, sebuah polimorfisme pada ekson 18 dari gen ini terkait dengan hypertensi esensial pada populasi Cina Han di Shanghai, Cina. Juga CMYA3, yang mengkodekan sebuah protein hypotetik manusia sangat tinggi diekspresikan dalam jantung dan otot rangka, serta bersifat homolog dengan gen terkait kardiomiopati 1 (Xin) tikus dan procine CMYA3, yang berdampak pada morfogenesis jantung. Disamping itu, produk gen NOSTRIN mengikat dan berkontribusi bagi lalu-lintas dan pentargetan sintase NO endothelial. Sintase NO endothelial bertanggungjawab untuk produksi NO, yang merupakan sebuah mediator potensial dalam proses-proses biologis, seperti neurotransmisi, respon inflammatory, dan homeostasis vaskular. Dengan mengamati pengaruh potensial dari kandidat-kandidat ini akan membentuk basis untuk proyek pengurutan ulang dalam family ini dan pada daerah selain Kyrgystan.
Perspektif
Baru-baru ini, sebuah penelitian terhadap individu-individu dari 2 perkampungan Kyrgyz menemukan prevalensi hypertensi 39 % (disesuaikan menurut usia). Para peneliti menyebutkan bahwa peningkatan hypertensi yang cepat pada bekas negara Soviet ini bisa menjadi simbol dari akan terjadinya epidemik penyakit kradiovaskular. Pertalian yang dilaporkan untuk keluarga Kyrgyz ini, bersama dengan penelitian-penelitian sebelumnya, sangat mendukung sebuah daerah pada kromosom 2 sebagai sebuah kandidat untuk berkontribusi bagi kerentanan terhadap hypertensi esensial di seluruh dunia.
Comments
Post a Comment