Penyakit Ginjal Kronis dan Risiko Kematian, Kejadian Kardiovaskular, dan Perawatan Rumah Sakit
Abstrak
Latar belakangan
Penyakit ginjal stadium akhir telah diketahui sangat meningkatkan risiko kematian, risiko penyakit kardiovaskular, dan risiko penggunaan perawatan kesehatan khusus, tetapi efek disfungsi ginjal yang kurang parah terhadap risiko-risiko ini masih belum diteliti dengan baik.
Metode
Kami memperkirakan laju filtrasi glomerular (GFR) longitudinal pada 1.120.295 subjek dewasa dalam sebuah sistem penyaluran perawatan kesehatan terpadu dimana kadar kreatinin serum subjek-subjek ini telah diukur antara tahun 1996 sampai 2000 dan subjek-subjek ini belum mengalami dialisis atau transplantasi ginjal. Kami meneliti hubungan multivariabel antara GFR terduga dengan risiko kematian, kejadian vaskular, dan perawatan rumah sakit.
Hasil
Lama follow-up adalah rata-rata 2,84 tahun, usia rata-rata adalah 52 tahun, dan 55 persen dari kelompok subjek adalah wanita. Setelah dilakukan penyesuaian, risiko kematian meningkat pada saat GFR berkurang dibawah 60 mL per menit per 1,73 m2 daerah permukaan tubuh; nilai hazard-ratio tersesuaikan untuk kematian adalah 1,2 dengan GFR terduga sebesar 45 sampai 59 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 1,1 sampai 1,2), 1,8 dengan GFR terduga sebesar 30 hingga 44 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 1,7 sampai 1,9), 3,2 dengan GFR terduga sebesar 15 sampai 29 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 3,2 sampai 3,4), dan 5,9 dengan GFR terduga kurang dari 15 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 5,4 sampai 6,5). Hazard-ratio tersesuaikan untuk kejadian kardiovaskular juga meningkat (berbanding terbalik) dengan GFR terduga: 1,4 (95 persen interval kepercayaan, 1,4 sampai 1,5), 2,0 (95 persen interval kepercayaan, 1,9 sampai 2,1), 2,8 (95 persen interval kepercayaan, 2,6 sampai 2,9), dan 3,4 (95 persen interval kepercayaan, 3,1 sampai 3,8), masing-masing. Risiko tersesuaikan untuk perawatan rumah sakit dengan GFR terduga yang berkurang juga mengikuti pola yang mirip dengan risiko kematian dan risiko kejadian kardiovaskular.
Kesimpulan
Ada hubungan independen yang ditemukan antara GFR terduga yang berkurang dan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit pada sebuah populasi besar yang berbasis komunitas. Temuan-temuan ini menyoroti peranan klinis dan peranan kesmas dari insufisiensi ginjal kronis.
Lebih dari 400.000 warga Amerika mengalami penyakit ginjal stadium akhir, dan lebih 300.000 dari mereka ini memerlukan dialisis penjagaan. Angka kematian tetap berada di atas 20 persen per tahun meski telah digunakan dialisis, dengan lebih dari setengah kematian yang terkait dengan penyakit kardiovaskular. Biaya medis langsung setiap tahun untuk penyakit ginjal stadium akhir mendekati $23 milyar. Walaupun diperkirakan 8 juta orang dewasa di Amerika Serikat mengalami penyakit ginjal kronis sekurang-kurangnya stadium 3 (sebagaimana ditentukan dengan laju filtrasi glomerular [GFR] yang kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2 daerah permukaan tubuh), namun masih sedikit yang diketahui tentang angka kematian, penyakit kardiovaskular, dan biaya perawatan pada orang-orang yang memiliki GFR terduga berkurang, yang belum mendapatkan dialisis penjagaan.
Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan kadar kreatinin serum yang ringan hingga sedang terkait dengan peningkatan angka kematian dengan penyebab apapun dan kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular, tetapi apakah penyakit ginjal kronis secara independen meningkatkan risiko tipe penyakit kardiovaskular atau tidak belum diketahui. Lebih jauh, penelitian-penelitian sebelumnya dibatasi oleh jumlah sampel penderita penyakit ginjal yang sedikit, penggunaan kelompok dikotomi dari fungsi ginjal terduga, penggunaan kadar kreatinin serum saja sebagai sebuah pengganti untuk GFR dan nilai batas yang tidak seragam untuk menentukan penyakit ginjal, kurangnya informasi tentang perubahan-perubahan longitudinal pada GFR dan kondisi-kondisi lain yang menyertai, populasi yang dipilih, dan populasi yang memiliki keanekaragaman ras atau etnis terbatas. Disamping itu, masih sedikit penelitian yang sudah meneliti hubungan antara penyakit ginjal kronis dan risiko perawatan rumah sakit, yang mana memiliki implikasi ekonomi yang penting.
Dengan menggunakan tolak ukur longitudinal dari GFR terduga, sebuah metode yang lebih akurat untuk menilai fungsi ginjal dibanding pengukuran kreatinin serum saja, kami meneliti efek keparahan disfungsi ginjal terhadap risiko kematian, penyakit kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit pada sebuah kelompok dewasa skala besar dan beraneka ragam. Kami berhipotesis bahwa ada hubungan independen antara GFR terduga dengan risiko efek-efek ini.
METODE
Sampel Penelitian dan Ukuran-Ukuran Fungsi Ginjal
Pencatatan yang ada di The Kaiser Permanente Renal Registry mencakup semua anggota dewasa (20 tahun keatas) dari Kaiser Permanente California Utara, sebuah sistem perawatan kesehatan besar terpadu yang mengasuransikan lebih dari 35 persen populasi dewasa di Daerah Pantai San Fransisco, yang fungsi ginjalnya diketahui. Agar memenuhi syarat untuk pencatatan ini, para subjek harus pernah satu kali atau lebih mengalami penentuan kadar kreatinin darah yang dicatat dalam database lab antara 1 Januari 1996 sampai 31 Desember 2000. Kami mengeluarkan subjek yang sebelumnya telah mendapatkan transplant ginjal atau yang sedang menjalani dialisis penjagaan pada saat direkrut. Penelitian ini disetujui oleh Institut Penelitian Yayasan Kaiser.
Kami menggunakan persamaan MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases) yang singkat untuk memperkirakan GFR. Kami menyesuaikan kadar kreatinin serum yang didapatkan oleh lab daerah Kaiser dengan kadar yang didapatkan dari lab inti MDRD. Tanggal pengukuran GFR pertama selama periode penelitian dianggap sebagai tanggal indeks subjek (baseline). Perubahan GFR selama follow-up diperkirakan berdasarkan penentuan-penentuan kreatinin serum yang tidak terkait dengan perawatan rumah sakit untuk mendapatkan perkiraan fungsi ginjal yang lebih stabil dan akurat. Kami menggunakan klasifikasi National Kidney Foundation termodifikasi tentang penyakit ginjal kronis, yang mengklasifikasikan GFR terduga dalam rentang berikut: sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2, 45 sampai 59 mL per menit per 1,73 m2 (stadium 3b), 15 sampai 29 mL per menit per 1,73 m2 (stadium 4), dan kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 (stadium 5).
Karakteristik Subjek
Data mengenai usia, jenis kelamin, dan ras atau kelompok etnis didapatkan dari database health-plan. Semua nama dan identitas dihilangkan sebelum data dianalisis, berdasarkan prosedur-prosedur yang disetujui oleh badan review institusional di Kaiser.
Kami mengidentifikasi penyakit-penyakit lain yang juga diderita pasien (dua atau lebih penyakit) dengan menggunakan metode-metode standar berdasarkan database health-plan untuk diagnosa di rumah sakit, diagnosa di luar rumah sakit, hasil laboratorium, dan resep obat, serta data pencatatan kanker setempat (kriteria diagnostik tercantum di lampiran). Diagnosa-diagnosa ini mencakup penyakit koroner, stroke atau serangan ischemik sementara, gagal jantung, penyakit arteri perifer, diabetes mellitus, hipertensi, dyslipidemia, penyakit jantung atau paru-paru, kanker, dan demensia. Kami juga mengevaluasi database laboratorium untuk albumin serum dalam rangka mengidentifikasi subjek-subjek yang memiliki kadar 3,5 per desiliter atau kurang. Proteinuria dianggap terjadi apabila data laboratorium tentang dipstick urin menunjukkan hasil 1+ atau lebih (sekitar 30 mg per desiliter atau lebih) tanpa adanya infeksi saluran kencing yang mungkin (yakni hasil tes yang positif untuk nitrit atau esterase urin).
Status sosial-ekonomi ditetapkan dengan menggunakan data blok-sensus Amerika Serikat tahun 2000. Subjek-subjek berpendapatan rendah ditentukan sebagai mereka yang memiliki rata-rata pendapatan tahunan dibawah $35.00, dan subjek berpendidikan rendah ditentukan sebagai mereka yang tinggal dalam kelompok dimana lebih dari 25 persen penduduknya yang berusia di atas 25 tahun memiliki pendidikan dibawah kelas 12 (tidak tamat sekolah sederajat SMA).
Outcome
Data tentang subjek disensor apabila mereka mengalami transplantasi ginjal atau dikeluarkan dari data base health-plan, yang didefinisikan sebagai kesenjangan kontinyu dalam keanggotaan lebih dari 90 hari tanpa penggunaan pelayanan secara sementara. Penyakit ginjal stadium akhir insiden, yang ditetapkan berdasarkan dijalaninya dialisis penjagaan atau pemasangan transplant ginjal, diidentifikasi dari pencatatan health-plan komprehensif. Outcome dasar yang diinginkan mencakup kematian yang mencakup semua penyebab, penyakit kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit sampai 31 Desember 2000. Kematian diidentifikasi lewat pencarian dalam database health-plan dan dalam pencatatan kematian California. Kejadian kardiovaskular didefinisikan sebagai perawatan rumah sakit akibat penyakit koroner, gagal jantung, stroke, atau penyakit arteri perifer (lihat Lampiran).
Analisis statistik
Angka kejadian disesuaikan secara langsung untuk usia dengan menggunakan distribusi usia populasi sumber dan dinyatakan sebagai jumlah kejadian per 100 orang-tahun, dengan 95 persen interval kepercayaan. Untuk mengevaluasi pengaruh independen GFR terduga terhadap dampak risiko yang ditimbulkan, kami menggunakan model proportional-hazards Cox dengan kovariat dependen-waktu untuk GFR yang berubah dan penyakit-penyakit yang diderita lebih dari satu. Semua variabel yang diketahui terkait baik dengan GFR terduga atau dampak risiko penyakit dimasukkan dalam model akhir, bersama dengan setiap variabel yang terkait dengan GFR terduga yang berkurang (yakni, kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2) dalam analisis univariat dengan nilai P kurang dari 0,01. Usia dimasukkan sebagai variabel kategori (20 sampai 49, 50 sampai 59, 60 sampai 69, 70 sampai 79, dan 80 tahun keatas), dengan kovariat-kovariat lain yang dimasukkan sebagai variabel dikotomi. Untuk risiko kejadian kariodvaskular yang rekuren dan perawatan rumah sakit, kami menggunakan perkiraan gabungan dari matriks varians dan kvoarians untuk mendapatkan kesalahan-kesalahan standar yang mengakomodasi pengelompokan pengamatan terhadap subjek. Pada model untuk risiko kematian, kami tidak memasukkan kejadian kardiovaskular atau perawatan rumah sakit yang terjadi setelah tanggal indeks, karena ini dihipotesiskan sebagai bagian dari jalur yang digunakan oleh GFR yang berkurang untuk meningkatkan risiko kematian.
Masing-masing subjek dan waktu diberi nilai GFR terduga dengan menggunakan metode last-value-carried-forward. Dengan jumlah pengukuran yang berbeda-beda dan pengaturan jarak pengukuran GFR untuk masing-masing subjek, pendekatan ini bisa lebih cenderung mengaitkan kejadian risiko dengan kadar GFR yang lebih tinggi. Untuk mengatasi kemungkinan ini kami menganalisis sebuah sub-kelompok subjek yang telah menjalani pemeriksaan kreatinin serum reguler dengan rentang antara 1 sampai 14 bulan selain selama follow-up. Dan juga, walaupun usia dan jenis kelamin adalah indikator penting untuk kejadian-kejadian berbahaya dan dimasukkan ke dalam persamaan MDRD, kami tidak menemukan interaksi antara usia, jenis kelamin, dan GFR sehingga hanya menampilkan hasil-hasil model utama.
Semua analisis dilakukan dengan menggunakan software SAS (versi 8.2). Badan review institusional dari masing-masing institusi yang berkolaborasi menyetujui penelitian ini.
Hasil
Karakteristik baseline
Kami mengidentifikasi 1.120.295 orang dewasa yang telah mengalami pengukuran kadar kreatinin sebanyak 1 kali atau lebih, yang sebelumnya belum pernah menjalani dialisis atau mendapatkan transplan ginjal, dan masih hidup pada tanggal indeks. Jumlah rata-rata pengukuran kreatinin serum (di luar rumah sakit) per subjek selama follow-up adalah tiga kali pengukuran (rentang antar-kuartil, satu sampai empat).
Subjek-subjek yang memiliki GFR terduga rendah pada baseline lebih tua dibanding yang memiliki GFR terduga kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2, dan terdapat representasi kelompok minoritas yang lebih besar pada subjek yang memiliki GFR terduga rendah (Tabel 1). Sebagaimana dibandingkan dengan kelompok yang memiliki GFR terduga sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2, kelompok-kelompok yang memiliki GFR terduga berkurang juga memiliki prevalensi yang lebih tinggi untuk penyakit kardiovaskular, proteinuria, diabetes, hipertensi, kadar albumin serum 3,5 g per desiliter atau kurang, perawatan rumah sakit sebelumnya, dan penyakit-penyakit yang diderita bersamaan (Tabel 1). Diantara 60,7 persen subjek yang sudah pernah satu kali atau lebih mengalami penentuan dipstick urin kapanpun selama follow-up, 17,6 persen ditemukan mengalami proteinuria. Diantara 21,2 persen subjek yang mengalami satu kali atau lebih penentuan albumin serum kapanpun selama follow-up, 27,8 persen ditemukan memiliki kadar yang berkurang.
Risiko berdasarkan GFR terduga
Waktu follow-up rata-rata pada 1.120.295 subjek adalah 2,84 tahun (rentang antar-kuartil, 1,65 sampai 4,01), yang berjumlah hingga 3.132.192 orang-tahun. Secara keseluruhan, 21,8 persen subjek keluar selama follow-up, tetapi mereka yang keluar sebagian besar berusia lebih muda, yang relatif tidak mungkin memiliki GFR terduga yang berkurang, dan memiliki lebih sedikit penyakit yang terjadi bersamaan dibanding yang tetap melanjutkan follow-up (data tidak ditunjukkan). Status vital lengkap untuk semua subjek.
Selama follow-up, sebanyak 3171 (0,28 persen) subjek memulai dialisis penjagaan dan 329 (0,03 persen) mengalami transplantasi ginjal. Terdapat 51.424 kematian, 138.291 penyakit kardiovaskular, dan 554.651 perawatan rumah sakit. Angka kematian, penyakit kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit yang tersesuaikan-usia meningkat signifikan seiring dengan GFR terduga yang semakin rendah (Gbr. 1).
Kelompok subjek dengan GFR terduga sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2 digunakan sebagai kelompok referensi dalam analisis hubungan antara kadar GFR terduga dan masing-masing risiko. Setelah disesuaikan untuk perbedaan karakteristik sosiodemografi dan ada atau tidak adanya penyakit kardiovaskular sebelumnya, perawatan rumah sakit sebelumnya, diabetes, hipertensi, dislipidemia, penyakit paru-paru atau liver, kanker, kadar albumin serum 3,5 g per desiliter atau kurang, demensia, proteinuria, dan dialisis selama follow-up, risiko kematian akibat semua penyebab meningkat tajam pada saat GFR terduga berkurang, dengan berkisar mulai dari 17 persen peningkatan risiko dengan GFR 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 sampai mendekati 600 persen peningkatan dengan GFR terduga yang kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 (Tabel 2). Risiko tersesuaikan untuk kejadian kardiovaskular juga meningkat pada saat GFR terduga berkurang, berkisar mulai dari 43 persen peningkatan risiko dengan GFR terduga sebesar 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 sampai 343 persen peningkatan dengan GFR terduga kurang dari 15 ml per menit per 1m73 m2 (Tabel 2). Terakhir, risiko tersesuaikan untuk perawatan rumah sakit meningkat pada saat GFR terduga berkurang, dengan berkisar mulai dari peningkatan 14 persen dengan GFR terduga sebesar 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 sampai peningkatan 315 persen dengan GFR terduga yang kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 (Tabel 2). Keberadaan proteinuria yang didokumentasikan juga merupakan indikator independen untuk kematian (hazard-ratio tersesuaikan, 1,3;95 persen interval kepercayaan, 1,3 sampai 1,4), kejadian kardiovaskulaar (hazard-ratio tersesuaikan, 1,3;95 persen interval kepercayaan, 1,2 sampai 1,3), dan perawatan rumah sakit (hazard-ratio tersesuaikan, 1,4;95 persen interval kepercayaan, 1,4 hingga 1,4).
Pada sebuah sub-kelompok yang terdiri dari 172.144 subjek yang mengalami pemeriksaan kreatinin serum secara reguler selama follow-up (nilai mean [+/- SD] jumlah pengukuran, 3,3+/-2,1; nilai mean interval antara pengukuran-pengukuran, 7,5+/-3,4 bulan), risiko tersesuaikan untuk dampak berbahaya berbeda dari risiko untuk seluruh kohort hanya diantara subjek yang memiliki GFR terduga sebesar 45 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2. Dalam analisis sub-kelompok itu sendiri, sebagaimana dibandingkan dengan subjek yang memiliki GFR terduga sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2, subjek dengan GFR terduga sebesar 45 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2 memiliki hazard-ratio tersesuaikan yang mirip untuk risiko kematian (1,0; 95 persen interval kepercayaan, 1,0 sampai 1,1) dan risiko perawatan rumah sakit (1,0; 95 persen interval kepercayaan, 1,0 sampai 1,0). Risiko tersesuaikan untuk kejadian-kejadian kardiovaskular juga menjadi kecil (1,2; 95 persen interval kepercayaan, 1,1 sampai 1,3).
Pembahasan
Pada sebuah populasi dewasa yang besar dan beraneka ragam, GRF terduga yang berkurang terkait dengan meningkatnya risiko kematian, kejadian kardiovaskular, perawatan rumah sakit yang tidak tergantung pada faktor-faktor risiko lain, riwayat penyakit kardiovaskular, dan keberadaan proteinuria. Penelitian kami menunjukkan bahwa risiko kejadian-kejadian berbahaya ini meningkat tajam untuk subjek yang memiliki GFR terduga kurang dari 45 ml per menit per 1,73 m2 untuk masing-masing dmapak yang diteliti baik pada kohort secara keseluruhan dan pada analisis sub-kelompok. Disamping itu, pada kohort secara keseluruhan, angka mutlak dari dampak-dampak ini jauh lebih tinggi dibanding risiko penyakit ginjal stadium akhir.
Minat untuk meneliti hubungan antara penyakit ginjal dan risiko kematian dan penyakit kradiovaskular semakin meningkat. Dengan diketahuinya bahwa keberadaan penyakit ginjal kronis yang tidak memerlukan dialisis ternyata sangat penting, beberapa penelitian telah meneliti hubungan antara kadar kreatinin serum dengan risiko kematian (semua penyebab), kematian akibat penyebab kardiovaskular, dan kebanyakan dari penelitian ini telah menemukan risiko yang meningkat seiring dengan kadar kreatinin serum yang lebih tinggi. Akan tetapi, karena kadar kreatinin serum tidak terkait linear dengan GFR, maka penggunaan persamaan prediktif (persamaan Cockcroft-Gault untuk pembersihan kreatinin dan persamaan MDRD untuk GFR terduga) telah diusulkan sebagai metode yang lebih akurat untuk menduga GFR, dimana persamaan MDRD memiliki kemampuan prediksi yang lebih baik pada populasi tertentu.
Masih relatif sedikit penelitian yang mengevaluasi GFR terduga dan risiko dampak pada populasi umum. Dalam survei NHANES II, GFR terduga yang kurang dari 70 mL per menit per 1,73 m2 terkait dengan peningkatan 68 persen peningkatan kematian (semua penyebab) dan 51 persen peningkatan risiko kematian yang disebabkan oleh penyebab kardiovaskular, sebagaimana dibandingkan dengan GFR terduga sekurang-kurangnya 90 ml per menit per 1,73 m2. Dalam penelitian Atherosclerosis Risk in Communities, GFR terduga sebesar 15 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2 pada baseline terkait dengan 38 persen peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, sebagaimana dibandingkan dengan GFR terduga 90 sampai 150 ml per menit per 1,73 m2. Hasil-hasil yang serupa didapatkan dalam sebuah kohort yang terdiri dari orang-orang tua (sekurang-kurangnya usia 65 tahun) untuk GFR terduga sebesar 15 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2. Akan tetapi, Studi Follow-up Epidemiologi NHANES I tidak menemukan hubungan signifikan antara GFR terduga yang sekitar 30 sampai 60 mL per menit per 1,73 m2 dengan risiko kematian (semua penyebab) atau kematian akibat penyebab kardiovaskular. Disamping itu, dalam penelitian Framingham Heart Study, kadar kreatinin serum yang meningkat – 1,5 hingga 3,0 mg per desiliter (133 sampai 265 umol per liter) pada pria dan 1,4 sampai 3,0 mg per desiliter (124 sampai 265 umol per liter) pada pria – terkait dengan risiko kematian yang signifikan diantara pria tetapi tidak pada wanita dan tidak terkait dengan risiko kejadian kardiovaskular pada laki-laki maupun perempuan.
Penelitian-penelitian ini dibatasi oleh penggunaan satu pengukuran fungsi ginjal, penggunaan rentang definisi yang luas untuk fungsi ginjal yang berkurang, dan dimasukkannya jumlah orang pengidap penyakit ginjal yang relatif kecil, sehingga membatasi kekuatan statistiknya untuk meneliti kadar-kadar GFR yang berkurang. Lebih lanjut, walaupun beberapa penelitian menggunakan persamaan MDRD untuk memperkirakan GFR, pengukuran kreatinin serum tidak dikalibrasi secara langsung terhadap nilai-nilai laboratorium MDRD, sehingga kadar ambang-batas absolut dari GFR yang terkait dengan dampak berbahaya tidak bisa diketahui secara meyakinkan.
Penelitian kami lebih lanjut menggambarkan hubungan antara GFR dan risiko kejadian-kejadian berbahaya. Kami menemukan hubungan non-linear antara GFR dan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit, dengan risiko meningkat yang terkait dengan GFR terduga yang kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2, yang lebih jauh meningkat tajam ketika nilai GFR turun di bawah 45 ml per menit per 1,73 m2. Kami menemukan bahwa GFR terduga sebesar 15 sampai 29 ml per menit per 1,73 m2 dan GFR terduga yang kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 tanpa adanya dialisis terkait dengan angka kematian tersesuaikan yang sangat tinggi (11,4 dan 14,1 per 100 orang-tahun, masing-masing). Angka-angka ini mendekati angka pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang diobati. Walaupun pencegahan penyakit ginjal stadium akhir masih merupakan tujuan yang sangat penting pada pasien dengan penyakit ginjal, namun intervensi-intervensi yang lebih efektif jelas diperlukan untuk mengurangi beban ekonomi dan kardiovaskular yang sebanding dalam populasi ini.
Banyak penjelasan yang mungkin untuk hubungan antara penyakit ginjal kronis dan risiko kematian dan penyakit kardiovaskualr yang meningkat. Kami mengamati peningkatan prevalensi penyakit kardiovaskular sebelumnya, faktor risiko yang diketahui untuk kejadian-kejadian kardiovaskular dan kematian, dan kondisi-kondisi yang diderita bersamaan dengan kadar GFR terduga yang lebih rendah. Akan tetapi, GFR terduga yang berkurang merupakan sebuah faktor risiko yang kuat dan independen untuk risiko kejadian berbahaya. Fungsi ginjal yang berkurang juga terkait dengan kadar faktor-faktor inflammatory yang meningkat, kadar apolipoprotein abnormal, homocystein plasma yang meningkat, koagulabilitas yang meningkat, anemia, hipertropi ventrikular kiri, kalsifikasi arterial yang meningkat, disfungsi endotelial, dan kekakuan arterial. Apakah dan bagaimanakah faktor-faktor ini berinteraksi dan faktor-faktor lain berinteraksi dengan peningkatan risiko kejadian berbahaya masih belum jelas tetapi saat ini telah menjadi fokus penelitian yang terus berlanjut. Populasi besar yang beragam dari segi etnis, seperti yang kami gunakan dalam penelitian ini, merupakan tipikal dari pasien-pasien yang mendapatkan perawatan klinis biasa dan bukan populasi-populasi rujukan, kohort terekrut, atau partisipan trial-klinis, dan dengan demikian, hasil kami kemungkinan lebih berlaku umum. Dimasukkannya banyak subjek yang memiliki spektrum penyakit ginjal juga memungkinkan kami untuk melakukan evaluasi yang lebih rinci terhadap efek kadar GFR terhadap kejadian-kejadian berbahaya. Penggunaan kadar kreatinin serum pasien rawat-jalan yang disesuaikan secara langsung dengan kadar dari lab inti MDRD meningkatkan kepercayaan kami terhadap keabsahan hubungan yang diamati antara kadar-kadar GFR terduga. Kebanyakan subjek memiliki perkiraan GFR seri untuk mengkarakterisasi fungsi ginjal dari waktu ke waktu seakurat mungkin. Kami memiliki catatan lengkap tentang kematian dan perawatan rumah sakit diantara subjek-subjek ini yang terdapat pada fasilitas health-plan dan fasilitas lain. Penelitian kami juga menunjukkan bahwa penggunaan perkiraan baseline GFR saja bisa mengarah pada kekeliruan dalam mengaitkan kejadian-kejadian dengan kadar GFR tertentu yang diukur jauh di masa lalu dan dengan pengurangan kekuatan hubungan selanjutnya antara GFR yang berkurang dan dampak.
Penelitian kami memiliki beberapa kekurangan. Sebagai sebuah penelitian terhadap subjek-subjek yang mendapatkan perawatan klinis biasa, perkiraan GFR tidak tersedia untuk seluruh populasi sumber. Sebagai contoh, pasien dengan GFR berkurang yang tidak menggunakan pelayanan medis tidak akan dimasukkan. Akan tetapi, lebih dari setengah orang dewasa dalam database health-plan memiliki ukuran kadar kreatinin serum, yang memungkinkan dilakukannya penilaian GFR terduga dan dampak pada lebih dari 1,1 juta subjek. Kami tidak memiliki informasi tentang penggunaan rokok atau alkohol, diet, aktivitas fisik, pembaur tidak terukur lainnya yang mungkin (seperti indeks massa tubuh), atau keparahan kondisi tertentu (seperti kadar tekanan darah atau keparahan diabetes). Meski demikian, pembaur yang kecil tidak mungkin dapat menjelaskan perkiraan efek besar yang diamati untuk kebanyakan kategori GFR terduga yang berkurang. Terakhir, karena penelitian kami dilakukan pada orang-orang dewasa yang berasuransi di California bagian utara, maka hasil yang kami peroleh ini bisa dianggap tidak mewakili orang-orang yang tidak berasuransi atau orang-orang di daerah geografis yang lain.
Sebagai kesimpulan, kami menemukan hubungan independen antara kadar GFR terduga yang lebih rendah dengan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit. Risiko-risiko ini terbukti pada nilai GFR terduga yang kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2 dan secara signifikan meningkat dengan nilai GFR terduga yang kurang dari 45 ml per menit per 1,73 m2. Temuan kami mendukung keabsahan sistem penentuan stadium National Kidney Foundation untuk penyakit ginjal kronis. Namun penelitian kami menunjukkan bahwa sistem penentuan stadium untuk penyakit ginjal kronis ini bisa diperbaharui, karena semua orang yang mengalami penyakit ginjal kronis stadium 3 (GFR, 30 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2) mungkin tidak memiliki risiko yang sama untuk masing-masing dampak. Temuan kami menyoroti signifikansi klinis dan kesmas dari penyakit ginjal kronis yang tidak mengharuskan dialisis.
Judul Asli: Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization
Penulis: Alan S. Go, M.D., Glenn M. Chertow, M.D., M.P.H., Dongjie Fan, M.S.P.H., Charles E. McCullouch, Ph.D., and Chi-Yuan Hsu, M.D.
Tahun: 2004
Sumber: The New England Journal of Medicine 2004;351:1269-305.
Kata kunci:
Latar belakangan
Penyakit ginjal stadium akhir telah diketahui sangat meningkatkan risiko kematian, risiko penyakit kardiovaskular, dan risiko penggunaan perawatan kesehatan khusus, tetapi efek disfungsi ginjal yang kurang parah terhadap risiko-risiko ini masih belum diteliti dengan baik.
Metode
Kami memperkirakan laju filtrasi glomerular (GFR) longitudinal pada 1.120.295 subjek dewasa dalam sebuah sistem penyaluran perawatan kesehatan terpadu dimana kadar kreatinin serum subjek-subjek ini telah diukur antara tahun 1996 sampai 2000 dan subjek-subjek ini belum mengalami dialisis atau transplantasi ginjal. Kami meneliti hubungan multivariabel antara GFR terduga dengan risiko kematian, kejadian vaskular, dan perawatan rumah sakit.
Hasil
Lama follow-up adalah rata-rata 2,84 tahun, usia rata-rata adalah 52 tahun, dan 55 persen dari kelompok subjek adalah wanita. Setelah dilakukan penyesuaian, risiko kematian meningkat pada saat GFR berkurang dibawah 60 mL per menit per 1,73 m2 daerah permukaan tubuh; nilai hazard-ratio tersesuaikan untuk kematian adalah 1,2 dengan GFR terduga sebesar 45 sampai 59 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 1,1 sampai 1,2), 1,8 dengan GFR terduga sebesar 30 hingga 44 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 1,7 sampai 1,9), 3,2 dengan GFR terduga sebesar 15 sampai 29 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 3,2 sampai 3,4), dan 5,9 dengan GFR terduga kurang dari 15 mL per menit per 1,73 m2 (95 persen interval kepercayaan, 5,4 sampai 6,5). Hazard-ratio tersesuaikan untuk kejadian kardiovaskular juga meningkat (berbanding terbalik) dengan GFR terduga: 1,4 (95 persen interval kepercayaan, 1,4 sampai 1,5), 2,0 (95 persen interval kepercayaan, 1,9 sampai 2,1), 2,8 (95 persen interval kepercayaan, 2,6 sampai 2,9), dan 3,4 (95 persen interval kepercayaan, 3,1 sampai 3,8), masing-masing. Risiko tersesuaikan untuk perawatan rumah sakit dengan GFR terduga yang berkurang juga mengikuti pola yang mirip dengan risiko kematian dan risiko kejadian kardiovaskular.
Kesimpulan
Ada hubungan independen yang ditemukan antara GFR terduga yang berkurang dan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit pada sebuah populasi besar yang berbasis komunitas. Temuan-temuan ini menyoroti peranan klinis dan peranan kesmas dari insufisiensi ginjal kronis.
Lebih dari 400.000 warga Amerika mengalami penyakit ginjal stadium akhir, dan lebih 300.000 dari mereka ini memerlukan dialisis penjagaan. Angka kematian tetap berada di atas 20 persen per tahun meski telah digunakan dialisis, dengan lebih dari setengah kematian yang terkait dengan penyakit kardiovaskular. Biaya medis langsung setiap tahun untuk penyakit ginjal stadium akhir mendekati $23 milyar. Walaupun diperkirakan 8 juta orang dewasa di Amerika Serikat mengalami penyakit ginjal kronis sekurang-kurangnya stadium 3 (sebagaimana ditentukan dengan laju filtrasi glomerular [GFR] yang kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2 daerah permukaan tubuh), namun masih sedikit yang diketahui tentang angka kematian, penyakit kardiovaskular, dan biaya perawatan pada orang-orang yang memiliki GFR terduga berkurang, yang belum mendapatkan dialisis penjagaan.
Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan kadar kreatinin serum yang ringan hingga sedang terkait dengan peningkatan angka kematian dengan penyebab apapun dan kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular, tetapi apakah penyakit ginjal kronis secara independen meningkatkan risiko tipe penyakit kardiovaskular atau tidak belum diketahui. Lebih jauh, penelitian-penelitian sebelumnya dibatasi oleh jumlah sampel penderita penyakit ginjal yang sedikit, penggunaan kelompok dikotomi dari fungsi ginjal terduga, penggunaan kadar kreatinin serum saja sebagai sebuah pengganti untuk GFR dan nilai batas yang tidak seragam untuk menentukan penyakit ginjal, kurangnya informasi tentang perubahan-perubahan longitudinal pada GFR dan kondisi-kondisi lain yang menyertai, populasi yang dipilih, dan populasi yang memiliki keanekaragaman ras atau etnis terbatas. Disamping itu, masih sedikit penelitian yang sudah meneliti hubungan antara penyakit ginjal kronis dan risiko perawatan rumah sakit, yang mana memiliki implikasi ekonomi yang penting.
Dengan menggunakan tolak ukur longitudinal dari GFR terduga, sebuah metode yang lebih akurat untuk menilai fungsi ginjal dibanding pengukuran kreatinin serum saja, kami meneliti efek keparahan disfungsi ginjal terhadap risiko kematian, penyakit kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit pada sebuah kelompok dewasa skala besar dan beraneka ragam. Kami berhipotesis bahwa ada hubungan independen antara GFR terduga dengan risiko efek-efek ini.
METODE
Sampel Penelitian dan Ukuran-Ukuran Fungsi Ginjal
Pencatatan yang ada di The Kaiser Permanente Renal Registry mencakup semua anggota dewasa (20 tahun keatas) dari Kaiser Permanente California Utara, sebuah sistem perawatan kesehatan besar terpadu yang mengasuransikan lebih dari 35 persen populasi dewasa di Daerah Pantai San Fransisco, yang fungsi ginjalnya diketahui. Agar memenuhi syarat untuk pencatatan ini, para subjek harus pernah satu kali atau lebih mengalami penentuan kadar kreatinin darah yang dicatat dalam database lab antara 1 Januari 1996 sampai 31 Desember 2000. Kami mengeluarkan subjek yang sebelumnya telah mendapatkan transplant ginjal atau yang sedang menjalani dialisis penjagaan pada saat direkrut. Penelitian ini disetujui oleh Institut Penelitian Yayasan Kaiser.
Kami menggunakan persamaan MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases) yang singkat untuk memperkirakan GFR. Kami menyesuaikan kadar kreatinin serum yang didapatkan oleh lab daerah Kaiser dengan kadar yang didapatkan dari lab inti MDRD. Tanggal pengukuran GFR pertama selama periode penelitian dianggap sebagai tanggal indeks subjek (baseline). Perubahan GFR selama follow-up diperkirakan berdasarkan penentuan-penentuan kreatinin serum yang tidak terkait dengan perawatan rumah sakit untuk mendapatkan perkiraan fungsi ginjal yang lebih stabil dan akurat. Kami menggunakan klasifikasi National Kidney Foundation termodifikasi tentang penyakit ginjal kronis, yang mengklasifikasikan GFR terduga dalam rentang berikut: sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2, 45 sampai 59 mL per menit per 1,73 m2 (stadium 3b), 15 sampai 29 mL per menit per 1,73 m2 (stadium 4), dan kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 (stadium 5).
Karakteristik Subjek
Data mengenai usia, jenis kelamin, dan ras atau kelompok etnis didapatkan dari database health-plan. Semua nama dan identitas dihilangkan sebelum data dianalisis, berdasarkan prosedur-prosedur yang disetujui oleh badan review institusional di Kaiser.
Kami mengidentifikasi penyakit-penyakit lain yang juga diderita pasien (dua atau lebih penyakit) dengan menggunakan metode-metode standar berdasarkan database health-plan untuk diagnosa di rumah sakit, diagnosa di luar rumah sakit, hasil laboratorium, dan resep obat, serta data pencatatan kanker setempat (kriteria diagnostik tercantum di lampiran). Diagnosa-diagnosa ini mencakup penyakit koroner, stroke atau serangan ischemik sementara, gagal jantung, penyakit arteri perifer, diabetes mellitus, hipertensi, dyslipidemia, penyakit jantung atau paru-paru, kanker, dan demensia. Kami juga mengevaluasi database laboratorium untuk albumin serum dalam rangka mengidentifikasi subjek-subjek yang memiliki kadar 3,5 per desiliter atau kurang. Proteinuria dianggap terjadi apabila data laboratorium tentang dipstick urin menunjukkan hasil 1+ atau lebih (sekitar 30 mg per desiliter atau lebih) tanpa adanya infeksi saluran kencing yang mungkin (yakni hasil tes yang positif untuk nitrit atau esterase urin).
Status sosial-ekonomi ditetapkan dengan menggunakan data blok-sensus Amerika Serikat tahun 2000. Subjek-subjek berpendapatan rendah ditentukan sebagai mereka yang memiliki rata-rata pendapatan tahunan dibawah $35.00, dan subjek berpendidikan rendah ditentukan sebagai mereka yang tinggal dalam kelompok dimana lebih dari 25 persen penduduknya yang berusia di atas 25 tahun memiliki pendidikan dibawah kelas 12 (tidak tamat sekolah sederajat SMA).
Outcome
Data tentang subjek disensor apabila mereka mengalami transplantasi ginjal atau dikeluarkan dari data base health-plan, yang didefinisikan sebagai kesenjangan kontinyu dalam keanggotaan lebih dari 90 hari tanpa penggunaan pelayanan secara sementara. Penyakit ginjal stadium akhir insiden, yang ditetapkan berdasarkan dijalaninya dialisis penjagaan atau pemasangan transplant ginjal, diidentifikasi dari pencatatan health-plan komprehensif. Outcome dasar yang diinginkan mencakup kematian yang mencakup semua penyebab, penyakit kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit sampai 31 Desember 2000. Kematian diidentifikasi lewat pencarian dalam database health-plan dan dalam pencatatan kematian California. Kejadian kardiovaskular didefinisikan sebagai perawatan rumah sakit akibat penyakit koroner, gagal jantung, stroke, atau penyakit arteri perifer (lihat Lampiran).
Analisis statistik
Angka kejadian disesuaikan secara langsung untuk usia dengan menggunakan distribusi usia populasi sumber dan dinyatakan sebagai jumlah kejadian per 100 orang-tahun, dengan 95 persen interval kepercayaan. Untuk mengevaluasi pengaruh independen GFR terduga terhadap dampak risiko yang ditimbulkan, kami menggunakan model proportional-hazards Cox dengan kovariat dependen-waktu untuk GFR yang berubah dan penyakit-penyakit yang diderita lebih dari satu. Semua variabel yang diketahui terkait baik dengan GFR terduga atau dampak risiko penyakit dimasukkan dalam model akhir, bersama dengan setiap variabel yang terkait dengan GFR terduga yang berkurang (yakni, kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2) dalam analisis univariat dengan nilai P kurang dari 0,01. Usia dimasukkan sebagai variabel kategori (20 sampai 49, 50 sampai 59, 60 sampai 69, 70 sampai 79, dan 80 tahun keatas), dengan kovariat-kovariat lain yang dimasukkan sebagai variabel dikotomi. Untuk risiko kejadian kariodvaskular yang rekuren dan perawatan rumah sakit, kami menggunakan perkiraan gabungan dari matriks varians dan kvoarians untuk mendapatkan kesalahan-kesalahan standar yang mengakomodasi pengelompokan pengamatan terhadap subjek. Pada model untuk risiko kematian, kami tidak memasukkan kejadian kardiovaskular atau perawatan rumah sakit yang terjadi setelah tanggal indeks, karena ini dihipotesiskan sebagai bagian dari jalur yang digunakan oleh GFR yang berkurang untuk meningkatkan risiko kematian.
Masing-masing subjek dan waktu diberi nilai GFR terduga dengan menggunakan metode last-value-carried-forward. Dengan jumlah pengukuran yang berbeda-beda dan pengaturan jarak pengukuran GFR untuk masing-masing subjek, pendekatan ini bisa lebih cenderung mengaitkan kejadian risiko dengan kadar GFR yang lebih tinggi. Untuk mengatasi kemungkinan ini kami menganalisis sebuah sub-kelompok subjek yang telah menjalani pemeriksaan kreatinin serum reguler dengan rentang antara 1 sampai 14 bulan selain selama follow-up. Dan juga, walaupun usia dan jenis kelamin adalah indikator penting untuk kejadian-kejadian berbahaya dan dimasukkan ke dalam persamaan MDRD, kami tidak menemukan interaksi antara usia, jenis kelamin, dan GFR sehingga hanya menampilkan hasil-hasil model utama.
Semua analisis dilakukan dengan menggunakan software SAS (versi 8.2). Badan review institusional dari masing-masing institusi yang berkolaborasi menyetujui penelitian ini.
Hasil
Karakteristik baseline
Kami mengidentifikasi 1.120.295 orang dewasa yang telah mengalami pengukuran kadar kreatinin sebanyak 1 kali atau lebih, yang sebelumnya belum pernah menjalani dialisis atau mendapatkan transplan ginjal, dan masih hidup pada tanggal indeks. Jumlah rata-rata pengukuran kreatinin serum (di luar rumah sakit) per subjek selama follow-up adalah tiga kali pengukuran (rentang antar-kuartil, satu sampai empat).
Subjek-subjek yang memiliki GFR terduga rendah pada baseline lebih tua dibanding yang memiliki GFR terduga kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2, dan terdapat representasi kelompok minoritas yang lebih besar pada subjek yang memiliki GFR terduga rendah (Tabel 1). Sebagaimana dibandingkan dengan kelompok yang memiliki GFR terduga sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2, kelompok-kelompok yang memiliki GFR terduga berkurang juga memiliki prevalensi yang lebih tinggi untuk penyakit kardiovaskular, proteinuria, diabetes, hipertensi, kadar albumin serum 3,5 g per desiliter atau kurang, perawatan rumah sakit sebelumnya, dan penyakit-penyakit yang diderita bersamaan (Tabel 1). Diantara 60,7 persen subjek yang sudah pernah satu kali atau lebih mengalami penentuan dipstick urin kapanpun selama follow-up, 17,6 persen ditemukan mengalami proteinuria. Diantara 21,2 persen subjek yang mengalami satu kali atau lebih penentuan albumin serum kapanpun selama follow-up, 27,8 persen ditemukan memiliki kadar yang berkurang.
Risiko berdasarkan GFR terduga
Waktu follow-up rata-rata pada 1.120.295 subjek adalah 2,84 tahun (rentang antar-kuartil, 1,65 sampai 4,01), yang berjumlah hingga 3.132.192 orang-tahun. Secara keseluruhan, 21,8 persen subjek keluar selama follow-up, tetapi mereka yang keluar sebagian besar berusia lebih muda, yang relatif tidak mungkin memiliki GFR terduga yang berkurang, dan memiliki lebih sedikit penyakit yang terjadi bersamaan dibanding yang tetap melanjutkan follow-up (data tidak ditunjukkan). Status vital lengkap untuk semua subjek.
Selama follow-up, sebanyak 3171 (0,28 persen) subjek memulai dialisis penjagaan dan 329 (0,03 persen) mengalami transplantasi ginjal. Terdapat 51.424 kematian, 138.291 penyakit kardiovaskular, dan 554.651 perawatan rumah sakit. Angka kematian, penyakit kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit yang tersesuaikan-usia meningkat signifikan seiring dengan GFR terduga yang semakin rendah (Gbr. 1).
Kelompok subjek dengan GFR terduga sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2 digunakan sebagai kelompok referensi dalam analisis hubungan antara kadar GFR terduga dan masing-masing risiko. Setelah disesuaikan untuk perbedaan karakteristik sosiodemografi dan ada atau tidak adanya penyakit kardiovaskular sebelumnya, perawatan rumah sakit sebelumnya, diabetes, hipertensi, dislipidemia, penyakit paru-paru atau liver, kanker, kadar albumin serum 3,5 g per desiliter atau kurang, demensia, proteinuria, dan dialisis selama follow-up, risiko kematian akibat semua penyebab meningkat tajam pada saat GFR terduga berkurang, dengan berkisar mulai dari 17 persen peningkatan risiko dengan GFR 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 sampai mendekati 600 persen peningkatan dengan GFR terduga yang kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 (Tabel 2). Risiko tersesuaikan untuk kejadian kardiovaskular juga meningkat pada saat GFR terduga berkurang, berkisar mulai dari 43 persen peningkatan risiko dengan GFR terduga sebesar 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 sampai 343 persen peningkatan dengan GFR terduga kurang dari 15 ml per menit per 1m73 m2 (Tabel 2). Terakhir, risiko tersesuaikan untuk perawatan rumah sakit meningkat pada saat GFR terduga berkurang, dengan berkisar mulai dari peningkatan 14 persen dengan GFR terduga sebesar 45 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2 sampai peningkatan 315 persen dengan GFR terduga yang kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 (Tabel 2). Keberadaan proteinuria yang didokumentasikan juga merupakan indikator independen untuk kematian (hazard-ratio tersesuaikan, 1,3;95 persen interval kepercayaan, 1,3 sampai 1,4), kejadian kardiovaskulaar (hazard-ratio tersesuaikan, 1,3;95 persen interval kepercayaan, 1,2 sampai 1,3), dan perawatan rumah sakit (hazard-ratio tersesuaikan, 1,4;95 persen interval kepercayaan, 1,4 hingga 1,4).
Pada sebuah sub-kelompok yang terdiri dari 172.144 subjek yang mengalami pemeriksaan kreatinin serum secara reguler selama follow-up (nilai mean [+/- SD] jumlah pengukuran, 3,3+/-2,1; nilai mean interval antara pengukuran-pengukuran, 7,5+/-3,4 bulan), risiko tersesuaikan untuk dampak berbahaya berbeda dari risiko untuk seluruh kohort hanya diantara subjek yang memiliki GFR terduga sebesar 45 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2. Dalam analisis sub-kelompok itu sendiri, sebagaimana dibandingkan dengan subjek yang memiliki GFR terduga sekurang-kurangnya 60 ml per menit per 1,73 m2, subjek dengan GFR terduga sebesar 45 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2 memiliki hazard-ratio tersesuaikan yang mirip untuk risiko kematian (1,0; 95 persen interval kepercayaan, 1,0 sampai 1,1) dan risiko perawatan rumah sakit (1,0; 95 persen interval kepercayaan, 1,0 sampai 1,0). Risiko tersesuaikan untuk kejadian-kejadian kardiovaskular juga menjadi kecil (1,2; 95 persen interval kepercayaan, 1,1 sampai 1,3).
Pembahasan
Pada sebuah populasi dewasa yang besar dan beraneka ragam, GRF terduga yang berkurang terkait dengan meningkatnya risiko kematian, kejadian kardiovaskular, perawatan rumah sakit yang tidak tergantung pada faktor-faktor risiko lain, riwayat penyakit kardiovaskular, dan keberadaan proteinuria. Penelitian kami menunjukkan bahwa risiko kejadian-kejadian berbahaya ini meningkat tajam untuk subjek yang memiliki GFR terduga kurang dari 45 ml per menit per 1,73 m2 untuk masing-masing dmapak yang diteliti baik pada kohort secara keseluruhan dan pada analisis sub-kelompok. Disamping itu, pada kohort secara keseluruhan, angka mutlak dari dampak-dampak ini jauh lebih tinggi dibanding risiko penyakit ginjal stadium akhir.
Minat untuk meneliti hubungan antara penyakit ginjal dan risiko kematian dan penyakit kradiovaskular semakin meningkat. Dengan diketahuinya bahwa keberadaan penyakit ginjal kronis yang tidak memerlukan dialisis ternyata sangat penting, beberapa penelitian telah meneliti hubungan antara kadar kreatinin serum dengan risiko kematian (semua penyebab), kematian akibat penyebab kardiovaskular, dan kebanyakan dari penelitian ini telah menemukan risiko yang meningkat seiring dengan kadar kreatinin serum yang lebih tinggi. Akan tetapi, karena kadar kreatinin serum tidak terkait linear dengan GFR, maka penggunaan persamaan prediktif (persamaan Cockcroft-Gault untuk pembersihan kreatinin dan persamaan MDRD untuk GFR terduga) telah diusulkan sebagai metode yang lebih akurat untuk menduga GFR, dimana persamaan MDRD memiliki kemampuan prediksi yang lebih baik pada populasi tertentu.
Masih relatif sedikit penelitian yang mengevaluasi GFR terduga dan risiko dampak pada populasi umum. Dalam survei NHANES II, GFR terduga yang kurang dari 70 mL per menit per 1,73 m2 terkait dengan peningkatan 68 persen peningkatan kematian (semua penyebab) dan 51 persen peningkatan risiko kematian yang disebabkan oleh penyebab kardiovaskular, sebagaimana dibandingkan dengan GFR terduga sekurang-kurangnya 90 ml per menit per 1,73 m2. Dalam penelitian Atherosclerosis Risk in Communities, GFR terduga sebesar 15 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2 pada baseline terkait dengan 38 persen peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, sebagaimana dibandingkan dengan GFR terduga 90 sampai 150 ml per menit per 1,73 m2. Hasil-hasil yang serupa didapatkan dalam sebuah kohort yang terdiri dari orang-orang tua (sekurang-kurangnya usia 65 tahun) untuk GFR terduga sebesar 15 hingga 59 ml per menit per 1,73 m2. Akan tetapi, Studi Follow-up Epidemiologi NHANES I tidak menemukan hubungan signifikan antara GFR terduga yang sekitar 30 sampai 60 mL per menit per 1,73 m2 dengan risiko kematian (semua penyebab) atau kematian akibat penyebab kardiovaskular. Disamping itu, dalam penelitian Framingham Heart Study, kadar kreatinin serum yang meningkat – 1,5 hingga 3,0 mg per desiliter (133 sampai 265 umol per liter) pada pria dan 1,4 sampai 3,0 mg per desiliter (124 sampai 265 umol per liter) pada pria – terkait dengan risiko kematian yang signifikan diantara pria tetapi tidak pada wanita dan tidak terkait dengan risiko kejadian kardiovaskular pada laki-laki maupun perempuan.
Penelitian-penelitian ini dibatasi oleh penggunaan satu pengukuran fungsi ginjal, penggunaan rentang definisi yang luas untuk fungsi ginjal yang berkurang, dan dimasukkannya jumlah orang pengidap penyakit ginjal yang relatif kecil, sehingga membatasi kekuatan statistiknya untuk meneliti kadar-kadar GFR yang berkurang. Lebih lanjut, walaupun beberapa penelitian menggunakan persamaan MDRD untuk memperkirakan GFR, pengukuran kreatinin serum tidak dikalibrasi secara langsung terhadap nilai-nilai laboratorium MDRD, sehingga kadar ambang-batas absolut dari GFR yang terkait dengan dampak berbahaya tidak bisa diketahui secara meyakinkan.
Penelitian kami lebih lanjut menggambarkan hubungan antara GFR dan risiko kejadian-kejadian berbahaya. Kami menemukan hubungan non-linear antara GFR dan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit, dengan risiko meningkat yang terkait dengan GFR terduga yang kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2, yang lebih jauh meningkat tajam ketika nilai GFR turun di bawah 45 ml per menit per 1,73 m2. Kami menemukan bahwa GFR terduga sebesar 15 sampai 29 ml per menit per 1,73 m2 dan GFR terduga yang kurang dari 15 ml per menit per 1,73 m2 tanpa adanya dialisis terkait dengan angka kematian tersesuaikan yang sangat tinggi (11,4 dan 14,1 per 100 orang-tahun, masing-masing). Angka-angka ini mendekati angka pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang diobati. Walaupun pencegahan penyakit ginjal stadium akhir masih merupakan tujuan yang sangat penting pada pasien dengan penyakit ginjal, namun intervensi-intervensi yang lebih efektif jelas diperlukan untuk mengurangi beban ekonomi dan kardiovaskular yang sebanding dalam populasi ini.
Banyak penjelasan yang mungkin untuk hubungan antara penyakit ginjal kronis dan risiko kematian dan penyakit kardiovaskualr yang meningkat. Kami mengamati peningkatan prevalensi penyakit kardiovaskular sebelumnya, faktor risiko yang diketahui untuk kejadian-kejadian kardiovaskular dan kematian, dan kondisi-kondisi yang diderita bersamaan dengan kadar GFR terduga yang lebih rendah. Akan tetapi, GFR terduga yang berkurang merupakan sebuah faktor risiko yang kuat dan independen untuk risiko kejadian berbahaya. Fungsi ginjal yang berkurang juga terkait dengan kadar faktor-faktor inflammatory yang meningkat, kadar apolipoprotein abnormal, homocystein plasma yang meningkat, koagulabilitas yang meningkat, anemia, hipertropi ventrikular kiri, kalsifikasi arterial yang meningkat, disfungsi endotelial, dan kekakuan arterial. Apakah dan bagaimanakah faktor-faktor ini berinteraksi dan faktor-faktor lain berinteraksi dengan peningkatan risiko kejadian berbahaya masih belum jelas tetapi saat ini telah menjadi fokus penelitian yang terus berlanjut. Populasi besar yang beragam dari segi etnis, seperti yang kami gunakan dalam penelitian ini, merupakan tipikal dari pasien-pasien yang mendapatkan perawatan klinis biasa dan bukan populasi-populasi rujukan, kohort terekrut, atau partisipan trial-klinis, dan dengan demikian, hasil kami kemungkinan lebih berlaku umum. Dimasukkannya banyak subjek yang memiliki spektrum penyakit ginjal juga memungkinkan kami untuk melakukan evaluasi yang lebih rinci terhadap efek kadar GFR terhadap kejadian-kejadian berbahaya. Penggunaan kadar kreatinin serum pasien rawat-jalan yang disesuaikan secara langsung dengan kadar dari lab inti MDRD meningkatkan kepercayaan kami terhadap keabsahan hubungan yang diamati antara kadar-kadar GFR terduga. Kebanyakan subjek memiliki perkiraan GFR seri untuk mengkarakterisasi fungsi ginjal dari waktu ke waktu seakurat mungkin. Kami memiliki catatan lengkap tentang kematian dan perawatan rumah sakit diantara subjek-subjek ini yang terdapat pada fasilitas health-plan dan fasilitas lain. Penelitian kami juga menunjukkan bahwa penggunaan perkiraan baseline GFR saja bisa mengarah pada kekeliruan dalam mengaitkan kejadian-kejadian dengan kadar GFR tertentu yang diukur jauh di masa lalu dan dengan pengurangan kekuatan hubungan selanjutnya antara GFR yang berkurang dan dampak.
Penelitian kami memiliki beberapa kekurangan. Sebagai sebuah penelitian terhadap subjek-subjek yang mendapatkan perawatan klinis biasa, perkiraan GFR tidak tersedia untuk seluruh populasi sumber. Sebagai contoh, pasien dengan GFR berkurang yang tidak menggunakan pelayanan medis tidak akan dimasukkan. Akan tetapi, lebih dari setengah orang dewasa dalam database health-plan memiliki ukuran kadar kreatinin serum, yang memungkinkan dilakukannya penilaian GFR terduga dan dampak pada lebih dari 1,1 juta subjek. Kami tidak memiliki informasi tentang penggunaan rokok atau alkohol, diet, aktivitas fisik, pembaur tidak terukur lainnya yang mungkin (seperti indeks massa tubuh), atau keparahan kondisi tertentu (seperti kadar tekanan darah atau keparahan diabetes). Meski demikian, pembaur yang kecil tidak mungkin dapat menjelaskan perkiraan efek besar yang diamati untuk kebanyakan kategori GFR terduga yang berkurang. Terakhir, karena penelitian kami dilakukan pada orang-orang dewasa yang berasuransi di California bagian utara, maka hasil yang kami peroleh ini bisa dianggap tidak mewakili orang-orang yang tidak berasuransi atau orang-orang di daerah geografis yang lain.
Sebagai kesimpulan, kami menemukan hubungan independen antara kadar GFR terduga yang lebih rendah dengan risiko kematian, kejadian kardiovaskular, dan perawatan rumah sakit. Risiko-risiko ini terbukti pada nilai GFR terduga yang kurang dari 60 ml per menit per 1,73 m2 dan secara signifikan meningkat dengan nilai GFR terduga yang kurang dari 45 ml per menit per 1,73 m2. Temuan kami mendukung keabsahan sistem penentuan stadium National Kidney Foundation untuk penyakit ginjal kronis. Namun penelitian kami menunjukkan bahwa sistem penentuan stadium untuk penyakit ginjal kronis ini bisa diperbaharui, karena semua orang yang mengalami penyakit ginjal kronis stadium 3 (GFR, 30 sampai 59 ml per menit per 1,73 m2) mungkin tidak memiliki risiko yang sama untuk masing-masing dampak. Temuan kami menyoroti signifikansi klinis dan kesmas dari penyakit ginjal kronis yang tidak mengharuskan dialisis.
Judul Asli: Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization
Penulis: Alan S. Go, M.D., Glenn M. Chertow, M.D., M.P.H., Dongjie Fan, M.S.P.H., Charles E. McCullouch, Ph.D., and Chi-Yuan Hsu, M.D.
Tahun: 2004
Sumber: The New England Journal of Medicine 2004;351:1269-305.
Kata kunci:
Comments
Post a Comment