Tanya Jawab Retinoid
1. Apa itu retinoid?
Retinoid memiliki struktur dasar yang sama dengan vitamin A (retinol). Vitamin A merupakan sebuah vitamin larut-lemak yang pertama kali diekstrak dari kuning telur pada tahun 1909. Vitamin ini bisa diperoleh secara langsung dari diet (seperti hati) atau dihasilkan dari karotenoid, sebuah prekursor berpigmen yang ditemukan melimpah dalam sayuran kuning seperti kentang. Beta-karoten, yang merupakan karotenoid utama dalam kentang, sangat efisien dalam hal kemampuannya untuk diubah menjadi vitamin A. Efek-efek fisiologis dari vitamin A cukup banyak, tetapi fungsi yang paling umum adalah diferensiasi jaringan (khususnya jaringan epitelium), pertumbuhan secara umum, fungsi penglihatan, dan reproduksi. Retinoid bisa dihasilkan secara alami selama metabolisme vitamin A, tetapi kebanyakan retinoid adalah retinoid sintetik. Retinoid sintetik dihasilkan dengan mengubah apakah gugus ujung polar, rantai samping poliena, atau gugus siklik dari vitamin A. Lebih dari 1500 retinoid telah disintesis dan diuji sifat-sifat biologisnya sejak 1968.
2. Bagaimana vitamin A dan retinoid menghasilkan efek pada tingkat molekuler?
Vitamin A menimbulkan efeknya pada sel melalui sebuah mekanisme yang mirip dengan mekanisme kortikosteroid; beberapa pihak telah menganjurkan agar obat ini dikelompokkan sebagai sebuah hormon. Vitamin A beraksi pada sel dengan terikat ke reseptor-reseptor asam retinoat (RAR) dan/atau reseptor X retinoid lainnya (RXR) yang ditemukan dalam nukleus. Masing-masing dari reseptor ini menunjukkan tiga sub-tipe reseptor berbeda, yang disebut sebagai α, β, dan γ. Retinoid berbeda-beda daya-ikatnya ke keenam reseptor ini, yang sebagian mewakili efek farmakologi berbeda yang dihasilkan oleh berbagai jenis retinoid. Faktor penting lainnya adalah bahwa jaringan-jaringan yang berbeda juga berbeda dalam mengekspresikan sub-sub-tipe reseptor. Pada keratinosit manusia, RAR-γ adalah reseptor retinoid utama yang diekspresikan. Jaringan-jaringan meregulasi kebutuhan vitamin A dan retinoid mereka dengan cara merubah konsentrasi protein-protein pengikat.
3. Retinoid mana yang digunakan secara klinis dalam dermatologi?
Retinoid bisa digunakan secara topikal atau oral. Retinoid topikal yang disetujui penggunannya di Amerika Serikat mencakup tretinoin (asam retinoat all-trans), sebuah metabolit alami dari vitamin A; tazaroten, sebuah retinoid sintetik; dan alitretinoin (asam 9-cis-retinoat). Adapalen adalah obat mirip retinoid yang juga tersedia untuk pengaplikasian topikal. Ketiga retinoid sintetik oral yang tersedia di Amerika Serikat adalah isotretinoin, asitretin, dan bexaroten. Etretinat dulunya tersedia, tetapi telah ditarik dari peredaran dan digantikan dengan asitretin. Retinoid resep ditunjukkan pada Tabel 56-1.
4. Apa indikasi klinis untuk menggunakan tretinoin topikal?
Tretinoin topikal telah disetujui oleh FDA hanya untuk pengobatan acne, pigmentasi wajah kepucatan, dan dermatoheliosis (penuaan kulit imbas matahari); akan tetapi, obat ini telah digunakan pada banyak penyakit kulit lainnya (Tabel 56-2).
5. Bagaimana mekanisme aksi tretinoin pada acne vulgaris?
Mekanisme aksi yang pasti belum dapat dibuktikan, tetapi tretinoin diyakini menimbulkan efek terapeutiknya dengan mengurangi kepaduan sel-sel epitelium folikular yang bertanggungjawab untuk menghasilkan mikrokomedo. Mikrokomedo adalah abnormalitas yang paling pertama terlihat pada acne vulgaris. Tretinoin juga menstimulasi aktivitas mitotik dari keratinosit folikular, mempromosikan pengeluaran komedo melalui pergantian sel yang cepat, dan penurunan produksi sebum, walaupun efek ini sangat kecil.
6. Bagaimana seharusnya tretinoin topikal digunakan untuk mengobati acne vulgaris?
Tretinoin diaplikasikan satu kali per hari ke bagian tubuh yang terkena. Obat ini harus diaplikasikan di malam hari untuk meminimalisir fotodegradasi. Kekuatan dan formulasi tergantung pada keparahan acne dan toleransi pasien masing-masing. Setelah mencuci muka, pasien harus menunggu 20-30 menit sebelum mengaplikasikan obat atau menggunakan pengering rambut untuk mengeringkan wajah sebelum pengaplikasian. Kulit periokular, mulut, dan sudut-sudut hidung harus dihindari karena tempat-tempat ini lebih rentan untuk mengalami reaksi iritasi. Obat harus diaplikasikan sangat tipis pada kulit yang kering. Perlu hati-hati saat menggunakan preparasi topikal lain seperti benzoil peroksida atau antibiotik bersama dengan tretinoin karena efek iritasi dari obat-obat ini.
Pasien harus dinasehati bahwa pemburukan acne vulgaris yang terlihat satu bulan pertama terapi merupakan proses keluarnya lesi-lesi acne dari dalam. Pasien tidak boleh menghentikan terapi dan harus memahami bahwa efek bermanfaat dari obat ini bisa tidak terlihat hingga sampai 6 pekan. Perbaikan maksimum bisa memerlukan waktu sampai 6 bulan atau lebih dengan terapi kontinyu. Alasan paling umum untuk gagalnya tretinoin adalah kegagalan penyedia perawatan kesehatan untuk menginstruksikan pasien secara menyeluruh tentang pengaplikasian yang tepat dan kegagalan memberikan penilaian yang akurat tentang hasil yang diharapkan. Pasien sering menghentikan terapi setelah gagal melihat perbaikan selama satu bulan pertama.
7. Apakah krim tretinoin topikal benar-benar bermanfaat dalam mengobati keriput yang ditimbulkan sinar matahari?
Ya. Beberapa penelitian terkontrol plasebo dengan jelas telah menunjukkan bahwa tretinoin topikal memulihkan keriput dan pigmentasi tidak beraturan pada kulit yang menua karena sinar matahari. Obat ini tidak mengembalikan kulit normal tetapi meningkatkan ketebalan epidermis dan sintesis fibril dan kolagen penopang. Pembuluh-pembuluh darah yang baru terbentuk dan aliran darah kutaneous juga meningkat. Tretinoin topikal bukan obat yang mujarab; pencegahan dermatoheliosis dengan mengurangi keterpaparan terhadap sinar matahari dan penggunaan sunscreen masih lebih disukai.
8. Apa efek-efek samping dari tretinoin topikal?
Efek samping yang paling umum adalah reaksi iritasi yang tampak sebagai eritema dan scaling. Reaksi iritasi yang parah bisa memerlukan pengurangan konsentrasi atau frekuensi pengaplikasian. Dermatitis kontak alergi terhadap preparasi-preparasi tretinoin telah dilaporkan tetapi jarang. Masalah potensial yang jarang terjadi adalah bahwa gel-gel tretinoin topikal mudah terbakar. Sekurang-kurangnya ada satu spesialis dermatologi yang telah melaporkan bahwa obat ini bermanfaat selama aktivitas rekreasi! Pasien yang tidak dapat mentolerir gel atau krim tretinoin bisa mampu mentolerir gel tretinoin dengan mikrosfer (Retin-A Micro) dan gel adapalen, karena obat-oobat ini kurang mengiritasi.
9. Apakah tretinoin topikal aman untuk digunakan selama kehamilan atau saat sedang menyapih anak?
Tretinoin topikal dikelompokkan sebagai obat kategori C kehamilan, yang berarti bahwa risiko terhadap janin tidak bisa dipastikan. Penelitian-penelitian prospektif pada manusia masih kurang, tetapi penelitian pada hewan dengan menggunakan dosis sampai 320 kali yang digunakan pada manusia tidak menghasilkan efek teratogenik. Sebuah penelitian retrospektif di Inggris terhadap wanita-wanita hamil yang mendapatkan tretinoin topikal tidak menunjukkan adanya efek teratogenik. Akan tetapi, karena dosis tretinoin oral yang tinggi (1000 kali dosis manusia topikal) telah ditunjukkan bersifat teratogenik pada mencit, maka banyak spesialis dermatologi yang tidak menggunakan obat ini pada wanita hamil untuk menghindari tuntutan hukum jika terjadi kelainan bawaan. Cacat lahir telah dilaporkan pada dua pasien yang mendapatkan tretinoin topikal dan seorang pasien yang mendapatkan adapalen topikal; akan tetapi, belum diketahui apakah cacat-cacat lahir ini disebabkan oleh retinoid topikal. Spesialis dermatologi lain terus menggunakan tretinoin topikal pada wanita hamil karena manfaatnya lebih besar dari risiko yang ditimbulkan. Belum diketahui apakah tretinoin topikal disekresikan pada susu manusia, tetapi perusahaan yang membuat merekomendasikan bahwa perlu hati-hati saat obat ini diberikan ke ibu yang sedang menyapih anak.
10. Apa indikasi klinis untuk tazaroten?
Tazaroten merupakan retinoid sintetik yang baru-baru ini diperkenalkan. Obat ini dikonversi dengan cepat menjadi asam tazarotenat oleh esterase kulit (in vitro). Asam tazarotenat memiliki afinitas yang tinggi untuk RAR-γ, yang merupakan reseptor retinoid utama pada keratinosit. Tazaroten disetujui untuk pengobatan psoriasis dan acne vulgaris. Para spesialis dermatologi biasanya menggunakan kortikosteroid topikal bersama dengan tazaroten saat mengobati psoriasis.
11. Apa indkasi-indikasi klinis untuk alitretinoin?
Alitretinoin (asam 9-cis-retinoat) merupakan sebuah retinoid yang terikat ke semua reseptor retinoid (6 reseptor). Obat ini diindikasikan untuk pengobatan topikal sarcoma Kaposi. Obat ini diracik dalam sebuah gel 0,1% yang diaplikasikan ke masing-masing lesi. Dermattis iritasi terlihat pada sekitar 75% pasien dan dermatitis iritasi yang parah ditemukan pada sekitar 10% pasien. Pada dua penelitian berbeda, masing-masing 35% dan 36% pasien menunjukkan respons yang signifikan. Sebuah trial multisenter terkontrol-plasebo tersamar-ganda juga telah menunjukkan efikasi alitretinoin oral dalam pengobatan dermatitis tangan kronis yang tidak mempan pengobatan-pengobatan standar.
12. Apakah retinoid memiliki peranan dalam pengobatan atau pencegahan kanker?
Isotretinoin oral, etretinat, asitretin, dan bexaroten semua telah digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan obat-obat lain untuk berbagai malignansi kutaneous dan malignansi internal. Retinoid-retinoid oral telah digunakan dalam penelitian eksperimental untuk pengobatan leukemia myelositik, karsinoma sel skuamus kepala dan leher, karsinoma payudara, displasia intraepitelium servikal, kanker servikal, dan karsinoma sel ginjal. Bexaroten, yang merupakan retinoid yang sangat selektif terhadap reseptor X, menginduksi apoptisis sel-sel maligna pada mikosis fungoides dan telah mendapatkan persetujuan FDA untuk penggunaan pada penyakit ini. Retinoid, khususnya asitretin, juga telah mencapai keberhasilan sedang dalam mencegah karsinoma sel skuamus pada pasien transplan organ padat.
13. Apa indkasi-indikasi klinis utuk isotretinoin oral?
Isotretinoin oral disetujui FDA untuk pengobatan acne vulgaris cystic atau nodular yang membandel dan penyakit-penyakit keratinisasi. Obat ini merupakan bentuk terapi yang paling efektif untuk acne vulgaris; akan tetapi, ini bukan obat prioritas utama dan harus dipersiapkan untuk pasien dengan acne cystic yang tidak merespon terhadap terapi-terapi konvensional seperti antibiotik oral. Isotretinoin menghasilkan banyak efek biologis dan digunakan pada banyak penyakit lainnya. Banyak pihak yang menganggapnya sebagai obat pilihan untuk pityriasis rubra pilaris, lichen planus parah, penyakit Darier, dan ichthyosis. Daftar dari sebagian indikasi klinis ditunjukkan pada Tabel 56-3.
14. Bagaimana mekanisme aksi isotretinoin oral dalam acne vulgaris?
Seperti tretinoin, mekanisme aksinya belum diketahui dengan pasti. Isotretinoin merupakan inhibitor produksi sebum paling efektif yang diketahui (sampai 90% inhibisi). Karena perbaikan klinis pada acne vulgaris terlihat berkorelasi dengan pengurangan produksi sebum, maka ini diyakini sebagai mekanisme aksi yang paling penting. Isotretinoin juga sangat mempengaruhi keratinisasi dan kemungkinan menghasilkan efek terhadap daya-kohesif keratinosit folikular, sehingga mengurangi pembentukan mikrokomedo. Aksi-aksi yang kurang penting mencakup efek anti-inflammatory, efek antibakteri, dan inhibisi aktivitas enzim mikroba.
15. Apakah ada kontraindikasi untuk penggunaan isotretinoin oral?
Isotretinoin dikelompokkan sebagai obat kategori X kehamilan, yang berarti bahwa obat ini dikontraindikasikan secara mutlak untuk pasien yang hamil. Antara tahun 1982 sampai 1989, perusahaan yang memproduksi obat ini mendapatkan 151 laporan pasien yang melahirkan tepat pada waktunya. Pada 47% terdapat malformasi bawaan yang signifikan, dengan yang paling umum adalah cacat kardiovaskular, kraniofasial, atau sistem saraf pusat.
Pada tahun 2002, sebuah program intensif yang terdiri dari konseling, angket tertulis, rekaman video, informasi tertulis, pemanfaatan dua bentuk kontrasepsi efektif, dan dua uji kehamilan serum atau atau urin negatif dilakukan. Program ini menghasilkan sedikit keberhasilan dalam mencegah kehamilan saat terapi, dan FDA telah mengimplementasikan sebuah program restriktif yang sangat terkontrol untuk mengurangi akses obat ini.
Pasien yang hamil saat sedang mengkonsumsi obat ini harus mempertimbangkan kemauan mereka untuk melanjutkan kehamilan. Penyedia perawatan kesehatan yang tidak berpengatahuan tentang cara yang baik untuk memberikan dan memantau retinoid oral tidak boleh menggunakan kelompok obat ini.
Kontraindikasi relatif untuk terapi retinoid mencakup pasien yang mengalami pseudotumor cerebri, penyakit perut inflammatory, hiperlipidemia, atau hepatitis, dan anak-anak.
16. Bagaimana isotretinoin oral diberikan untuk pengobatan acne vulgaris?
Pasien pada awalnya harus mendapatkan konseling komprehensif tentang efek-efek samping potensial dari obat ini. Sekurang-kurangnya, semua pasien harus menjalani pemeriksaan fungsi hati dan lipid darah pra-pengobatan. Beberapa spesialis dermatologi juga memeriksa jumlah sel darah. Wanita usia subur harus mendapatkan konseling ekstensif dan memerlukan dua uji urin atau serum kehamilan negatif, dengan yang kedua selama 5 hari pertama periode menstruasi sebelum memulai isotretinoin.
Isotretinoin oral dikonsumsi bersama makanan dengan rentang dosis 0,5-2,0 mg/kg yang diberikan dalam dua dosis pecahan selama 15-20 pekan. Obat ini diserap lebih baik jika dikonsumsi bersama dengan makanan berlemak. Wanita usia subur harus memulai terapi pada hari ke-2 atau ke-3 dari periode menstruasi normal selanjutnya setelah menjalani tes serum kehamilan negatif. Setelah 20-24 pekan, terapi harus dihentikan. Jika acne signifikan masih ada setelah periode 2-bulan, tahap kedua terapi isotretinoin bisa dipertimbangkan.
17. Apa efek samping terapi retinoid oral?
Lebih dari 50 reaksi berbahaya akut dan kronis dari terapi retinoid telah didokumentasikan dalam literatur (Tabel 56-4). Lebih dari 90% pasien yang mendapatkan isotretinoin oral pada tingkat terapeutik menunjukkan cheilitis atau xerosis sampai tingkatan tertentu.
18. Apakah ada strategi atau pengobatan yang mengurangi kulit kering dan bibir kering yang terkait dengan terapi retinoid?
Ya. Terapi pembantu yang paling umum adalah balsem bibir untuk bibir dan melembabkan kulit. Laporan-laporan sebelumnya menunjukkan bahwa pemakaian 800 IU vitamin E (α-tokoferol) efektif dalam mengurangi cheilitis dan sebagian kulit kering. Sebuah penelitian acak tersamar-pengamat selanjutnya tidak menunjukkan adanya efek bermanfaat dari vitamin E dalam menghasilkan efek samping isotretinoin.
19. Apakah indikasi klinis untuk acitretin sama untuk isotretinoin?
Tidak. Meskipun kedua obat ini adalah retinoid yang diberikan lewat mulut dan keduanya memiliki banyak efek terapeutik yang sama, namun keduanya juga menunjukkan banyak perbedaan. Sudah menjadi aturan umum, isotretinoin lebih efektif pada gangguan-gangguan folikular (seperti acne vulgaris, rosasea, folikulitis gram-negatif) dan acitretin lebih efektif pada psoriasis pustular dan erupsi-erupsi pustular kronis pada telapak tangan dan telapak kaki. Obat-obat ini tampak memiliki efikasi yang sebanding pada gangguan-gangguan keratinisasi seperti ichtyosis dan pityriasis rubra pilaris, walaupun penelitian komparatif yang bagus masih kurang.
Asitretin disetujui oleh FDA hanya untuk pengobatan psoriasis yang membandel. Obat ini khususnya efektif untuk psoriasis pustular dan psoriasis eritrodermi. Obat ini sering digunakan sebagai terapi-tunggal pada penyakit-penyakit ini meski juga bisa digunakan bersama dengan bentuk-bentuk terapi yang lain seperti psoralen plus sinar ultraviolet, tipe A (PUVA) pada psoriasis tipe plak. Seperti isotretinoin. Asitretin telah digunakan pada berbagai penyakit kutaneous lainnya (Tabel 56-5).
20. Bagaimana mekanisme aksi asitretin?
Seperti retinoid yang lain, mekanisme aksinya belum diketahui. Efek klinis dan histologis asitretin terhadap psoriasis dan gangguan keratinisasi menunjukkan adanya penormalan keratinisasi. Respons terapeutik psoriasis pustular, erupsi pustular pada telapak tangan dan kaki, dan dermatosis pustular subkornea menunjukkan bahwa obat ini juga memodifikasi fungsi neutrofil.
21. Bagaimana asitretin diberikan untuk pengobatan psoriasis?
Setelah melakukan konseling yang tepat dan uji laboratorium (uji fungsi hati, uji lipid serum, uji kehamilan), asitretin oral pada awalnya dikonsumsi dengan makanan dua kali per hari dengan rentang dosis 25-50 mg/hari. Penelitian telah menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi hanya sedikit lebih efektif tetapi efek samping yang terkait dosis jauh lebih umum dan parah. Setelah respons awal terhadap terapi, yang biasanya memerlukan 8-16 pekan, dosis bisa dikurangi menjadi 35 mg/hari atau selang-seling.
22. Apa kontraindikasi untuk penggunaan asitretin oral?
Kontraindikasinya sama seperti kontraindikasi untuk isotretinoin oral. Seperti isotretinoin, asitretin merupakan sebuah obat kategori X kehamilan dan dikontraindikasikan secara mutlak pada pasien yang hamil. Berbeda dengan isotretinoin, yang memiliki waktu paruh penghilangan 10-20 jam, asitretin memiliki waktu paruh yang lebih lama, yakni 2-4 hari. Asitretin tidak boleh dikonsumsi bersama dengan alkohol, karena alkohol menimbulkan esterifikasi asitretin terhadap etretinat, yang memiliki waktu paruh 120 hari. Wanita usia subur harus memulai kontrasepsi efektif selama sekurang-kurangnya 1 bulan sebelum memulai terapi dan dilanjutkan selama sekurang-kurangnya 3 tahun setelah penghentian terapi.
RINGKASAN
1.Retinoid adalah sama dengan vitamin A (retinol) dari segi struktur.
2.Efek fisiologis vitamin A dan retinoid cukup luas, tetapi fungsi yang paling penting mencakup diferensiasi jaringan (khususnya jaringan epitelium), pertumbuhan umum, fungsi penglihatan, dan reproduksi.
3.Vitamin A dan asam retinoat beraksi pada sel dengan terikat ke reseptor-reseptor asam (RAR) dan/atau reseptor X retinoid (RXR) yang ditemukan dalam nukleus.
4.Pada keratinosit manusia, RAR-γ merupakan reseptor retinoid utama yang diekspresikan.
5.Retinoid sistemik merupakan obat yang berpotensi teratogenik.
Retinoid memiliki struktur dasar yang sama dengan vitamin A (retinol). Vitamin A merupakan sebuah vitamin larut-lemak yang pertama kali diekstrak dari kuning telur pada tahun 1909. Vitamin ini bisa diperoleh secara langsung dari diet (seperti hati) atau dihasilkan dari karotenoid, sebuah prekursor berpigmen yang ditemukan melimpah dalam sayuran kuning seperti kentang. Beta-karoten, yang merupakan karotenoid utama dalam kentang, sangat efisien dalam hal kemampuannya untuk diubah menjadi vitamin A. Efek-efek fisiologis dari vitamin A cukup banyak, tetapi fungsi yang paling umum adalah diferensiasi jaringan (khususnya jaringan epitelium), pertumbuhan secara umum, fungsi penglihatan, dan reproduksi. Retinoid bisa dihasilkan secara alami selama metabolisme vitamin A, tetapi kebanyakan retinoid adalah retinoid sintetik. Retinoid sintetik dihasilkan dengan mengubah apakah gugus ujung polar, rantai samping poliena, atau gugus siklik dari vitamin A. Lebih dari 1500 retinoid telah disintesis dan diuji sifat-sifat biologisnya sejak 1968.
2. Bagaimana vitamin A dan retinoid menghasilkan efek pada tingkat molekuler?
Vitamin A menimbulkan efeknya pada sel melalui sebuah mekanisme yang mirip dengan mekanisme kortikosteroid; beberapa pihak telah menganjurkan agar obat ini dikelompokkan sebagai sebuah hormon. Vitamin A beraksi pada sel dengan terikat ke reseptor-reseptor asam retinoat (RAR) dan/atau reseptor X retinoid lainnya (RXR) yang ditemukan dalam nukleus. Masing-masing dari reseptor ini menunjukkan tiga sub-tipe reseptor berbeda, yang disebut sebagai α, β, dan γ. Retinoid berbeda-beda daya-ikatnya ke keenam reseptor ini, yang sebagian mewakili efek farmakologi berbeda yang dihasilkan oleh berbagai jenis retinoid. Faktor penting lainnya adalah bahwa jaringan-jaringan yang berbeda juga berbeda dalam mengekspresikan sub-sub-tipe reseptor. Pada keratinosit manusia, RAR-γ adalah reseptor retinoid utama yang diekspresikan. Jaringan-jaringan meregulasi kebutuhan vitamin A dan retinoid mereka dengan cara merubah konsentrasi protein-protein pengikat.
3. Retinoid mana yang digunakan secara klinis dalam dermatologi?
Retinoid bisa digunakan secara topikal atau oral. Retinoid topikal yang disetujui penggunannya di Amerika Serikat mencakup tretinoin (asam retinoat all-trans), sebuah metabolit alami dari vitamin A; tazaroten, sebuah retinoid sintetik; dan alitretinoin (asam 9-cis-retinoat). Adapalen adalah obat mirip retinoid yang juga tersedia untuk pengaplikasian topikal. Ketiga retinoid sintetik oral yang tersedia di Amerika Serikat adalah isotretinoin, asitretin, dan bexaroten. Etretinat dulunya tersedia, tetapi telah ditarik dari peredaran dan digantikan dengan asitretin. Retinoid resep ditunjukkan pada Tabel 56-1.
4. Apa indikasi klinis untuk menggunakan tretinoin topikal?
Tretinoin topikal telah disetujui oleh FDA hanya untuk pengobatan acne, pigmentasi wajah kepucatan, dan dermatoheliosis (penuaan kulit imbas matahari); akan tetapi, obat ini telah digunakan pada banyak penyakit kulit lainnya (Tabel 56-2).
5. Bagaimana mekanisme aksi tretinoin pada acne vulgaris?
Mekanisme aksi yang pasti belum dapat dibuktikan, tetapi tretinoin diyakini menimbulkan efek terapeutiknya dengan mengurangi kepaduan sel-sel epitelium folikular yang bertanggungjawab untuk menghasilkan mikrokomedo. Mikrokomedo adalah abnormalitas yang paling pertama terlihat pada acne vulgaris. Tretinoin juga menstimulasi aktivitas mitotik dari keratinosit folikular, mempromosikan pengeluaran komedo melalui pergantian sel yang cepat, dan penurunan produksi sebum, walaupun efek ini sangat kecil.
6. Bagaimana seharusnya tretinoin topikal digunakan untuk mengobati acne vulgaris?
Tretinoin diaplikasikan satu kali per hari ke bagian tubuh yang terkena. Obat ini harus diaplikasikan di malam hari untuk meminimalisir fotodegradasi. Kekuatan dan formulasi tergantung pada keparahan acne dan toleransi pasien masing-masing. Setelah mencuci muka, pasien harus menunggu 20-30 menit sebelum mengaplikasikan obat atau menggunakan pengering rambut untuk mengeringkan wajah sebelum pengaplikasian. Kulit periokular, mulut, dan sudut-sudut hidung harus dihindari karena tempat-tempat ini lebih rentan untuk mengalami reaksi iritasi. Obat harus diaplikasikan sangat tipis pada kulit yang kering. Perlu hati-hati saat menggunakan preparasi topikal lain seperti benzoil peroksida atau antibiotik bersama dengan tretinoin karena efek iritasi dari obat-obat ini.
Pasien harus dinasehati bahwa pemburukan acne vulgaris yang terlihat satu bulan pertama terapi merupakan proses keluarnya lesi-lesi acne dari dalam. Pasien tidak boleh menghentikan terapi dan harus memahami bahwa efek bermanfaat dari obat ini bisa tidak terlihat hingga sampai 6 pekan. Perbaikan maksimum bisa memerlukan waktu sampai 6 bulan atau lebih dengan terapi kontinyu. Alasan paling umum untuk gagalnya tretinoin adalah kegagalan penyedia perawatan kesehatan untuk menginstruksikan pasien secara menyeluruh tentang pengaplikasian yang tepat dan kegagalan memberikan penilaian yang akurat tentang hasil yang diharapkan. Pasien sering menghentikan terapi setelah gagal melihat perbaikan selama satu bulan pertama.
7. Apakah krim tretinoin topikal benar-benar bermanfaat dalam mengobati keriput yang ditimbulkan sinar matahari?
Ya. Beberapa penelitian terkontrol plasebo dengan jelas telah menunjukkan bahwa tretinoin topikal memulihkan keriput dan pigmentasi tidak beraturan pada kulit yang menua karena sinar matahari. Obat ini tidak mengembalikan kulit normal tetapi meningkatkan ketebalan epidermis dan sintesis fibril dan kolagen penopang. Pembuluh-pembuluh darah yang baru terbentuk dan aliran darah kutaneous juga meningkat. Tretinoin topikal bukan obat yang mujarab; pencegahan dermatoheliosis dengan mengurangi keterpaparan terhadap sinar matahari dan penggunaan sunscreen masih lebih disukai.
8. Apa efek-efek samping dari tretinoin topikal?
Efek samping yang paling umum adalah reaksi iritasi yang tampak sebagai eritema dan scaling. Reaksi iritasi yang parah bisa memerlukan pengurangan konsentrasi atau frekuensi pengaplikasian. Dermatitis kontak alergi terhadap preparasi-preparasi tretinoin telah dilaporkan tetapi jarang. Masalah potensial yang jarang terjadi adalah bahwa gel-gel tretinoin topikal mudah terbakar. Sekurang-kurangnya ada satu spesialis dermatologi yang telah melaporkan bahwa obat ini bermanfaat selama aktivitas rekreasi! Pasien yang tidak dapat mentolerir gel atau krim tretinoin bisa mampu mentolerir gel tretinoin dengan mikrosfer (Retin-A Micro) dan gel adapalen, karena obat-oobat ini kurang mengiritasi.
9. Apakah tretinoin topikal aman untuk digunakan selama kehamilan atau saat sedang menyapih anak?
Tretinoin topikal dikelompokkan sebagai obat kategori C kehamilan, yang berarti bahwa risiko terhadap janin tidak bisa dipastikan. Penelitian-penelitian prospektif pada manusia masih kurang, tetapi penelitian pada hewan dengan menggunakan dosis sampai 320 kali yang digunakan pada manusia tidak menghasilkan efek teratogenik. Sebuah penelitian retrospektif di Inggris terhadap wanita-wanita hamil yang mendapatkan tretinoin topikal tidak menunjukkan adanya efek teratogenik. Akan tetapi, karena dosis tretinoin oral yang tinggi (1000 kali dosis manusia topikal) telah ditunjukkan bersifat teratogenik pada mencit, maka banyak spesialis dermatologi yang tidak menggunakan obat ini pada wanita hamil untuk menghindari tuntutan hukum jika terjadi kelainan bawaan. Cacat lahir telah dilaporkan pada dua pasien yang mendapatkan tretinoin topikal dan seorang pasien yang mendapatkan adapalen topikal; akan tetapi, belum diketahui apakah cacat-cacat lahir ini disebabkan oleh retinoid topikal. Spesialis dermatologi lain terus menggunakan tretinoin topikal pada wanita hamil karena manfaatnya lebih besar dari risiko yang ditimbulkan. Belum diketahui apakah tretinoin topikal disekresikan pada susu manusia, tetapi perusahaan yang membuat merekomendasikan bahwa perlu hati-hati saat obat ini diberikan ke ibu yang sedang menyapih anak.
10. Apa indikasi klinis untuk tazaroten?
Tazaroten merupakan retinoid sintetik yang baru-baru ini diperkenalkan. Obat ini dikonversi dengan cepat menjadi asam tazarotenat oleh esterase kulit (in vitro). Asam tazarotenat memiliki afinitas yang tinggi untuk RAR-γ, yang merupakan reseptor retinoid utama pada keratinosit. Tazaroten disetujui untuk pengobatan psoriasis dan acne vulgaris. Para spesialis dermatologi biasanya menggunakan kortikosteroid topikal bersama dengan tazaroten saat mengobati psoriasis.
11. Apa indkasi-indikasi klinis untuk alitretinoin?
Alitretinoin (asam 9-cis-retinoat) merupakan sebuah retinoid yang terikat ke semua reseptor retinoid (6 reseptor). Obat ini diindikasikan untuk pengobatan topikal sarcoma Kaposi. Obat ini diracik dalam sebuah gel 0,1% yang diaplikasikan ke masing-masing lesi. Dermattis iritasi terlihat pada sekitar 75% pasien dan dermatitis iritasi yang parah ditemukan pada sekitar 10% pasien. Pada dua penelitian berbeda, masing-masing 35% dan 36% pasien menunjukkan respons yang signifikan. Sebuah trial multisenter terkontrol-plasebo tersamar-ganda juga telah menunjukkan efikasi alitretinoin oral dalam pengobatan dermatitis tangan kronis yang tidak mempan pengobatan-pengobatan standar.
12. Apakah retinoid memiliki peranan dalam pengobatan atau pencegahan kanker?
Isotretinoin oral, etretinat, asitretin, dan bexaroten semua telah digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan obat-obat lain untuk berbagai malignansi kutaneous dan malignansi internal. Retinoid-retinoid oral telah digunakan dalam penelitian eksperimental untuk pengobatan leukemia myelositik, karsinoma sel skuamus kepala dan leher, karsinoma payudara, displasia intraepitelium servikal, kanker servikal, dan karsinoma sel ginjal. Bexaroten, yang merupakan retinoid yang sangat selektif terhadap reseptor X, menginduksi apoptisis sel-sel maligna pada mikosis fungoides dan telah mendapatkan persetujuan FDA untuk penggunaan pada penyakit ini. Retinoid, khususnya asitretin, juga telah mencapai keberhasilan sedang dalam mencegah karsinoma sel skuamus pada pasien transplan organ padat.
13. Apa indkasi-indikasi klinis utuk isotretinoin oral?
Isotretinoin oral disetujui FDA untuk pengobatan acne vulgaris cystic atau nodular yang membandel dan penyakit-penyakit keratinisasi. Obat ini merupakan bentuk terapi yang paling efektif untuk acne vulgaris; akan tetapi, ini bukan obat prioritas utama dan harus dipersiapkan untuk pasien dengan acne cystic yang tidak merespon terhadap terapi-terapi konvensional seperti antibiotik oral. Isotretinoin menghasilkan banyak efek biologis dan digunakan pada banyak penyakit lainnya. Banyak pihak yang menganggapnya sebagai obat pilihan untuk pityriasis rubra pilaris, lichen planus parah, penyakit Darier, dan ichthyosis. Daftar dari sebagian indikasi klinis ditunjukkan pada Tabel 56-3.
14. Bagaimana mekanisme aksi isotretinoin oral dalam acne vulgaris?
Seperti tretinoin, mekanisme aksinya belum diketahui dengan pasti. Isotretinoin merupakan inhibitor produksi sebum paling efektif yang diketahui (sampai 90% inhibisi). Karena perbaikan klinis pada acne vulgaris terlihat berkorelasi dengan pengurangan produksi sebum, maka ini diyakini sebagai mekanisme aksi yang paling penting. Isotretinoin juga sangat mempengaruhi keratinisasi dan kemungkinan menghasilkan efek terhadap daya-kohesif keratinosit folikular, sehingga mengurangi pembentukan mikrokomedo. Aksi-aksi yang kurang penting mencakup efek anti-inflammatory, efek antibakteri, dan inhibisi aktivitas enzim mikroba.
15. Apakah ada kontraindikasi untuk penggunaan isotretinoin oral?
Isotretinoin dikelompokkan sebagai obat kategori X kehamilan, yang berarti bahwa obat ini dikontraindikasikan secara mutlak untuk pasien yang hamil. Antara tahun 1982 sampai 1989, perusahaan yang memproduksi obat ini mendapatkan 151 laporan pasien yang melahirkan tepat pada waktunya. Pada 47% terdapat malformasi bawaan yang signifikan, dengan yang paling umum adalah cacat kardiovaskular, kraniofasial, atau sistem saraf pusat.
Pada tahun 2002, sebuah program intensif yang terdiri dari konseling, angket tertulis, rekaman video, informasi tertulis, pemanfaatan dua bentuk kontrasepsi efektif, dan dua uji kehamilan serum atau atau urin negatif dilakukan. Program ini menghasilkan sedikit keberhasilan dalam mencegah kehamilan saat terapi, dan FDA telah mengimplementasikan sebuah program restriktif yang sangat terkontrol untuk mengurangi akses obat ini.
Pasien yang hamil saat sedang mengkonsumsi obat ini harus mempertimbangkan kemauan mereka untuk melanjutkan kehamilan. Penyedia perawatan kesehatan yang tidak berpengatahuan tentang cara yang baik untuk memberikan dan memantau retinoid oral tidak boleh menggunakan kelompok obat ini.
Kontraindikasi relatif untuk terapi retinoid mencakup pasien yang mengalami pseudotumor cerebri, penyakit perut inflammatory, hiperlipidemia, atau hepatitis, dan anak-anak.
16. Bagaimana isotretinoin oral diberikan untuk pengobatan acne vulgaris?
Pasien pada awalnya harus mendapatkan konseling komprehensif tentang efek-efek samping potensial dari obat ini. Sekurang-kurangnya, semua pasien harus menjalani pemeriksaan fungsi hati dan lipid darah pra-pengobatan. Beberapa spesialis dermatologi juga memeriksa jumlah sel darah. Wanita usia subur harus mendapatkan konseling ekstensif dan memerlukan dua uji urin atau serum kehamilan negatif, dengan yang kedua selama 5 hari pertama periode menstruasi sebelum memulai isotretinoin.
Isotretinoin oral dikonsumsi bersama makanan dengan rentang dosis 0,5-2,0 mg/kg yang diberikan dalam dua dosis pecahan selama 15-20 pekan. Obat ini diserap lebih baik jika dikonsumsi bersama dengan makanan berlemak. Wanita usia subur harus memulai terapi pada hari ke-2 atau ke-3 dari periode menstruasi normal selanjutnya setelah menjalani tes serum kehamilan negatif. Setelah 20-24 pekan, terapi harus dihentikan. Jika acne signifikan masih ada setelah periode 2-bulan, tahap kedua terapi isotretinoin bisa dipertimbangkan.
17. Apa efek samping terapi retinoid oral?
Lebih dari 50 reaksi berbahaya akut dan kronis dari terapi retinoid telah didokumentasikan dalam literatur (Tabel 56-4). Lebih dari 90% pasien yang mendapatkan isotretinoin oral pada tingkat terapeutik menunjukkan cheilitis atau xerosis sampai tingkatan tertentu.
18. Apakah ada strategi atau pengobatan yang mengurangi kulit kering dan bibir kering yang terkait dengan terapi retinoid?
Ya. Terapi pembantu yang paling umum adalah balsem bibir untuk bibir dan melembabkan kulit. Laporan-laporan sebelumnya menunjukkan bahwa pemakaian 800 IU vitamin E (α-tokoferol) efektif dalam mengurangi cheilitis dan sebagian kulit kering. Sebuah penelitian acak tersamar-pengamat selanjutnya tidak menunjukkan adanya efek bermanfaat dari vitamin E dalam menghasilkan efek samping isotretinoin.
19. Apakah indikasi klinis untuk acitretin sama untuk isotretinoin?
Tidak. Meskipun kedua obat ini adalah retinoid yang diberikan lewat mulut dan keduanya memiliki banyak efek terapeutik yang sama, namun keduanya juga menunjukkan banyak perbedaan. Sudah menjadi aturan umum, isotretinoin lebih efektif pada gangguan-gangguan folikular (seperti acne vulgaris, rosasea, folikulitis gram-negatif) dan acitretin lebih efektif pada psoriasis pustular dan erupsi-erupsi pustular kronis pada telapak tangan dan telapak kaki. Obat-obat ini tampak memiliki efikasi yang sebanding pada gangguan-gangguan keratinisasi seperti ichtyosis dan pityriasis rubra pilaris, walaupun penelitian komparatif yang bagus masih kurang.
Asitretin disetujui oleh FDA hanya untuk pengobatan psoriasis yang membandel. Obat ini khususnya efektif untuk psoriasis pustular dan psoriasis eritrodermi. Obat ini sering digunakan sebagai terapi-tunggal pada penyakit-penyakit ini meski juga bisa digunakan bersama dengan bentuk-bentuk terapi yang lain seperti psoralen plus sinar ultraviolet, tipe A (PUVA) pada psoriasis tipe plak. Seperti isotretinoin. Asitretin telah digunakan pada berbagai penyakit kutaneous lainnya (Tabel 56-5).
20. Bagaimana mekanisme aksi asitretin?
Seperti retinoid yang lain, mekanisme aksinya belum diketahui. Efek klinis dan histologis asitretin terhadap psoriasis dan gangguan keratinisasi menunjukkan adanya penormalan keratinisasi. Respons terapeutik psoriasis pustular, erupsi pustular pada telapak tangan dan kaki, dan dermatosis pustular subkornea menunjukkan bahwa obat ini juga memodifikasi fungsi neutrofil.
21. Bagaimana asitretin diberikan untuk pengobatan psoriasis?
Setelah melakukan konseling yang tepat dan uji laboratorium (uji fungsi hati, uji lipid serum, uji kehamilan), asitretin oral pada awalnya dikonsumsi dengan makanan dua kali per hari dengan rentang dosis 25-50 mg/hari. Penelitian telah menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi hanya sedikit lebih efektif tetapi efek samping yang terkait dosis jauh lebih umum dan parah. Setelah respons awal terhadap terapi, yang biasanya memerlukan 8-16 pekan, dosis bisa dikurangi menjadi 35 mg/hari atau selang-seling.
22. Apa kontraindikasi untuk penggunaan asitretin oral?
Kontraindikasinya sama seperti kontraindikasi untuk isotretinoin oral. Seperti isotretinoin, asitretin merupakan sebuah obat kategori X kehamilan dan dikontraindikasikan secara mutlak pada pasien yang hamil. Berbeda dengan isotretinoin, yang memiliki waktu paruh penghilangan 10-20 jam, asitretin memiliki waktu paruh yang lebih lama, yakni 2-4 hari. Asitretin tidak boleh dikonsumsi bersama dengan alkohol, karena alkohol menimbulkan esterifikasi asitretin terhadap etretinat, yang memiliki waktu paruh 120 hari. Wanita usia subur harus memulai kontrasepsi efektif selama sekurang-kurangnya 1 bulan sebelum memulai terapi dan dilanjutkan selama sekurang-kurangnya 3 tahun setelah penghentian terapi.
RINGKASAN
1.Retinoid adalah sama dengan vitamin A (retinol) dari segi struktur.
2.Efek fisiologis vitamin A dan retinoid cukup luas, tetapi fungsi yang paling penting mencakup diferensiasi jaringan (khususnya jaringan epitelium), pertumbuhan umum, fungsi penglihatan, dan reproduksi.
3.Vitamin A dan asam retinoat beraksi pada sel dengan terikat ke reseptor-reseptor asam (RAR) dan/atau reseptor X retinoid (RXR) yang ditemukan dalam nukleus.
4.Pada keratinosit manusia, RAR-γ merupakan reseptor retinoid utama yang diekspresikan.
5.Retinoid sistemik merupakan obat yang berpotensi teratogenik.
Comments
Post a Comment