Hubungan antara peningkatan sistem CD40 dan restenosis pada pasien setelah intervensi koroner perkutaneous
Abstrak
Tujuan: Untuk menyelidiki apakah sistem CD40–ligan CD40 yang meningkat terkait dengan restenosis pada pasien-pasien setelah intervensi koroner perkutaneous (PCI). Metode: Sebanyak 20 kontrol normal dan 120 pasien dengan PCI diselidiki. Ekspresi CD40 dan ligan CD40 (CD40L) pada trombosit (platelet) dianalisis dengan teknik sitometri alir imunofluoresensi tidak langsung. Kadar CD40L terlarutkan (sCD40L) dan protein C-reaktif (CRP) dalam serum ditentukan dengan teknik ELISA. Restenosis ditemukan pada 120 pasien dalam waktu 6 bulan follow-up setelah bedah PCI. Hasil: Restenosis terjadi pada 29 pasien (24,2%). Pasien yang mengalami restenosis menunjukkan kadar kompleks CD40-CD40L yang lebih tinggi dibanding pasien non-restenosis sebelum PCI dilakukan. Semua pasien restenosis menunjukkan peningkatan ekspresi CD40 dan CD40L pada trombosit serta sCD40L jika dibandingkan dengan pasien non-restenosis dan kontrol selama periode follow-up 6 bulan (P<0,01). sCD40L dan CD40L yang meningkat berkorelasi signifikan dengan kadar CRP serum setelah angioplasti koroner transluminal perkutaneous dan dengan kehilangan lumen selama 6 bulan periode follow-up. Kesimpulan: kadar CD40L terkait dengan restenosis akhir setelah PCI yang menandakan bahwa restenosis merupakan sebuah gangguan inflammatory.
Kata kunci: CD40, ligan CD40, restenosis, invervensi koroner perkutaneous
Pendahuluan
Inflamasi memegang sebuah peranan patogenik pada restenosis setelah angioplasti koroner transluminal perkutaneous. Akhir-akhir ini, semakin banyak bukti yang telah menunjukkan bahwa interaksi antara CD40 dengan ligan CD40 (CD40L) memegang peranan penting dalam patogenesis atherosclerosis dan penyakit arteri koroner. Lebih lanjut, kami menemukan bahwa pasien dengan sindrom koroner akut (ACS) memiliki konsentrasi CD40L terlarutkan yang lebih tinggi dalam serum dibanding orang sehat atau mereka yang mengalami angina stabil, dan korelasi jelas ditemukan antara konsentrasi CD40L terlarutkan (sCD40L) dengan stenosis koroner kompleks. Baru-baru ini, kadar kompleks CD40–CD40L yang meningkat telah diamati pada pasien-pasien yang mengalami hiperkolesterolemia, dan sCD40L yang bersirkulasi memiliki manfaat prognostik independen yang kuat diantara ACS. Akan tetapi, peranan sistem CD40-CD40L dalam patofisiologi restenosis masih belum jelas.
Sampai sekarang, masih sedikit informasi tentang apakah sistem CD40-CD40L bisa mempengaruhi reaksi inflammatory setelah cedera pembuluh darah, yang pada akhirnya bertanggung jawab untuk penyempitan-ulang luminal setelah intervensi koroner perkutaneous (PCI) pada manusia. Kami berhipotesis bahwa interaksi antara CD40 dengan CD40L juga bisa berkontribusi bagi terjadinya restenosis setelah PCI. Dengan demikian, penelitian kali ini dirancang untuk menyelidiki peranan yang mungkin dari sistem CD40-CD40L dalam restenosis setelah PCI dan korelasinya dengan protein C-reaktif (CRP), serta kehilangan lumen pada pasien-pasien PCI.
Bahan dan Metode
Reagen. CD40 anti-manusia mencit, CD40L anti-manusia mencit, dan antibodi-antibodi terkonyugasi fluorescein isothiosianat (FITC) CD61 dibeli dari PharMingen. sCD40L, sebuah alat ELISA dibeli dari Bender Medsystems (PharMingen).
Pasien dan kontrol. Sebanyak 120 pasien dengan angina stabil atau ACS didaftarkan dalam penelitian ini. Angiografi koroner menunjukkan bahwa semua pasien memiliki penyakit arteri koroner substansial dengan stenosis diameter kurang dari 70% pada lesi biang yang cocok untuk angioplasti. Alat pelepas obat ditanam dalam tubuh pasien yang menderita diabetes atau dalam pasien dengan diameter pembuluh darah target 3,0 mm atau panjang lesi >20 mm. Untuk perbandingan, sebanyak 20 donor dijadikan sebagai kelompok kontrol. Pasien dengan infeksi, tumor, penyakit hati atau ginjal dikeluarkan. Izin tertulis didapatkan dari masing-masing pasien dan penelitian disetujui oleh Komite Etika Penelitian Manusia. Kami juga mengeluarkan pasien yang diobati dengan obat-obat anti-inflammatory sebelum pendaftaran, misalnya, statin, clopidogrel, dan pemblokir reseptor tipe 1 angiotensi II (Tabel 1).
Prosedur angioplasti dan evaluasi follow-up. PCI dan angiografi koroner kuantitatif dilakukan berdasarkan teknik-teknik standar sebagaimana disebutkan sebelumnya. Pasien-pasien ditindaklanjuti selama 6 bulan untuk kontrol restenosis. Restenosis didefinisikan sebagai kehilangakn 50% atau lebih penambahan awal selama periode follow-up dengan angiografi. Kehilangan luminal kontinyu ditentukan berdasarkan persamaan berikut: kehilangan akhir=[(diameter lumen minimal pasca-intervensi – diameter lumen minimal selama follow-up)] x 100 %. Ukuran pembuluh darah adalah nilai dari fungsi diameter referensi pada posisi minimal dari gangguan.
Protokol pengambilan sampel darah. Trombosit yang kaya plasma dibuat sebagaimana dijelaskan sebelumnya. Ringkasnya, darah vena perifer dimasukkan ke dalam tabung-tabung yang mengandung natrium sitrat. Sampel-sampel darah sitrat disentrifugasi pada 200 ug selama 10 menit pada suhu kamar untuk mendapatkan plasma yang kaya trombosit. Dara yang tidak bersitrat dicelupkan dalam es cair dan dibiarkan membeku selama 1 jam sebelum sentrifugasi (1500 ug selama 10 menit pada suhu 4oC). Lapisan teratas disimpan pada suhu -80oC sampai analisis. Sampel hanya dicuci satu kali.
Pendeteksian CD40 dan Cd40L pada trombosit dengan sitometri alir. Imunostaining trombosit dilakukan sebagaimana dilakukan sebelumnya. Darah diencerkan dengan pengenceran 1:100 dengan PBS dan diinkubasi dengan antibodi pertama (30 menit pada suhu 4C) diencerkan dengan PBS, Kemudian trombosit-trombosit diinkubasi dengan antibodi sekunder terkonyugasi PE (30 menit pada suhu 4C) dan dianalisis menggunakan software CELLQUEST. Untuk masing-masing perlakuan, intensitas fluoresensi rata-rata (MFI) untuk populasi kontrol dikurangi dari nilai MFI sampel positif. Trombosit diidentifikasi berdasarkan kepositifannya untuk antigen GP IIIa (CD61) dan hamburan cahaya karakteristiknya. Populasi trombosit yang dievaluasi adalah 98% positif untuk CD61.
Imunoasai enzim. Sampel serum dan plasma dibekukan dan dicairkan hanya sekali. Imunoasai spesifik untuk sCD40L (batas deteksi sCD40L, 95 pg/mL; Bender Med-systems, PharMingen dan CRP sangat-sensitif pada sebuah analizer otomatis IMMULITE dilakukan tiga kali sebagimana dijelaskan sebelumnya. Di lab kami, koefisian variasi intra-asai dan antar-asai adalah kurang dari 5%.
Analisis statistik. Evaluasi statistik dilakukan dengan software Graphpad dan SAS 8.0. Data dinyatakan sebagai nilai mean +/- SD dan dibandingkan secara statistik dengan ukuran-ukuran berulang. Korelasi dievaluasi melalui sebuah analisis regresi. Uji two-way Pearson dan uji two-way Spearman digunakan untuk menilai hubungan antara 2 variabel kuantitatif dengan distribusi normal atau abnormal. Semua nilai P yang kurang dari 0,5 dianggap signifikan secara statistik.
Hasil
Hasil follow-up klinis. Tidak ada pasien yang mengalami infarksi myokardial atau kematian tiba-tiba selama 6 bulan masa follow-up. Restenosis terjadi pada 29 dari 129 pasien PCI (24,2%). kejadian restenosis adalah 17,7% dan 31,0% pada pasien yang mendapatkan alat pelepas obat atau alat alat biasa, masing-masing.
Ekspresi sistem CD40-CD40L. Pasien-pasien restenosis yang mendapatkan alat pelepas obat atau alat biasa menunjukkan kadar CD40 dan CD40L yang lebih tinggi (P < 0,01) pada trombosit serta sCD40L dibandingkan dengan pasien non-restenosis pra-operasi (semua nilai p<0,01; Gambar 1A, 1B).
Lebih lanjut, sistem CD40-CD40L dianalisis pada semua pasien pra-operatif dan pasca-operatif (24 jam, 1 pekan, 2 pekan, 1 bulan, dan 6 bulan setelah PCI). Peningkatan sistem CD40 yang terus menerus diamati pada pasien-pasien restenosis setelah PCI selama seluruh periode follow-up yakni 6 bulan (P<0,01 berbanding sebelum PCI), sedangkan normal pada 2 pekan setelah PCI pada pasien-pasien non-restenosis (Tabel 2).
Hubungan antara kadar CRP dan sistem CD40. Pasien yang mengalami restenosis menunjukkan kadar CRP yang secara signifikan lebih tinggi dibanding pasien non-restenosis. Lebih daripada itu, CRP tetap tinggi pada pasien restenosis selama periode follow-up seluruhnya (Gambar 2). Kadar CRP berkorelasi positif dengan ekspresi sCD40L dan CD40L pada pasien restenosis pada titik-titik waktu berbeda (Tabel 3). Tetapi tidak terkait dengan ekspresi sCD40L dan CD40L pada pasien non-restenosis (Tabel 3). Kadar CRP tidak memiliki korelasi dengan ekspresi CD40 untuk semua pasien.
Korelasi kehilangan lumen dengan sistem CD40 pada pasien-pasien restenosis. Untuk menyelidiki apakah sistem CD40 berkontribusi bagi restenosis luminal setelah PCI, kami menilai hubungan antara ekspresi sistem CD40 dan tingkat penyempitan ulang luminal. Kadar sistem CD40 diukur selama 6 bulan setelah PCI. Kehilangan lumen menunjukkan korelasi positif signifikan dengan sCD40L dan CD40L setelah 6 bulan (Gambar 3). Akan tetapi, tidak ada korelasi signifikan antara kehilangan luminal dengan ekspresi CD40 pada trombosit pada pasien-pasien (R2=0,02513, P=0,3418, n=19).
Pembahasan
Restenosis merupakan sebuah komplikasi serius dari PCI. PCI mengaktivasi trombosit dan sel darah putih serta memicu respons inflammatory akut yang memegang sebuah peranan utama dalam patogenesis komplikasi. Semakin banyak bukti yang mendukung peranan inflamasi pada restenosis setelah PCI. Baru-baru ini, Cipollone dkk melaporkan bahwa kadar CD40L terlarutkan pra-prosedur terkait dengan restenosis akhir setelah angioplasti koroner transluminal perkutaneous (PTCA). Kami menemukan bahwa PCI menghasilkan peningkatan CD40, CD40L, sCD40L, dan CRP yang signifikan dalam waktu singkat bagi semua pasien, dan pasien yang mengalami stenosis menunjukkan kadar CD40L, sCD40L, dan CRP yang lebih tinggi dibanding pasien-pasien non-restenosis.
Trombosit/platelet merupakan kontributor utama untuk meningkatnya kadar sCD40L yang bersirkulasi pada pasien dengan sindrom koroner akut dan hiperkolesterolemia, dan lebih dari 95% sCD40L yang bersirkulasi terdapat dalam trombosit. Kami menunjukkan bahwa sCD40L bersirkulasi yang meningkat adalah berasal dari trombosit teraktivasi pada pasien hipertensi. Endotelium yang terganggu oleh PCI menghasilkan keterpaparan permukaan trombogenik yang mendukung adhesi, aktivasi, dan agregasi trombosit. Dengan demikian, trombi yang kaya trombosit bisa menjadi sumber intrvaskular dari ekspresi sistem CD40 yang meningkat baik pada permukaan platelet dan pada lingkungan bersirkulasi karena menampung sCD40L.
CRP merupakan sebuah reaktan fase akut dan merupakan penanda yang kuat untuk inflamasi. Kadar hs-CRP yang meningkat memiliki korelasi dekat dengan kejadian restenosis atau kejadian-kejadian kardiovaskular utama. Kebanyakan penelitian telah berfokus pada pentingnya kadar hs-CRP yang meningkat sebelum PCI dan beberapa saat setelah PCI. Penelitian kami menunjukkan kadar hs-CRP yang sangat terjaga pada pasien restenosis. Hasil ini menunjukkan bahwa pasien dengan kadar CRP yang terjaga dalam jangka waktu lama memiliki kejadian restenosis yang lebih tinggi.
Sistem CD40 merupakan sebuah indikator respons inflammatory yang meningkat. Banyak bukti yang menunjukkan bahwa interaksi antara CD40 dan CD40L memegang peranan penting dalam berbagai tahapan atheroskelrosis. Baru-baru ini, Turker dkk., melaporkan bahwa kadar sCD40L pra-prosedural yang meningkat merupakan sebuah indikator independen untuk restenosis stent selama periode follow-up 6 bulan. Dengan demikian, kami menduga bahwa sistem CD40 terkait dengan restenosis setelah PCI. Dalam penelitian ini, kami menunjukkan bahwa ekspresi CD40L tidak hanya berkorelasi signifikan dengan hasil CRP, tetapi juga dengan kehilangan luminal pada pasien-pasien restenotik. Hasil ini bisa mengindikasikan adanya hubungan antara perubahan-perubahan CD40L dan kejadian restenosis. Ini juga menunjukkan bahwa CD40L merupakan sebuah indikator risiko terpercaya untuk restenosis dan memberikan strategi preventif yang potensial terhadap restenosis, seperti penggunaan antibodi anti-CD40L untuk mencegah penyempitan ulang lumen setelah PCI. Studi kohort skala besar lebih lanjut harus dilakukan untuk mengilustasikan implikasi klinis ekspresi sistem CD40 dan CD40L pada pasien-pasien setelah PTCA.
Dalam penelitian ini, cukup menarik untuk disebutkan bahwa ada korelasi antara restenosis dan ekspresi CD40L ketimbang kadar CD40. Hasil ini cukup mirip dengan temuan kami sebelumnya dimana kadar CD40L yang meningkat menandakan risiko kejadian kardiovaskular berbahaya yang meningkat. Fenomena yang menarik ini mungkin tidak hanya disebabkan oleh penyebab trombosit teraktivasi yang melepaskan sCD40L bersirkulasi pada pasien-pasien ini, tetapi juga penelitian in vitro dan in vivo sebelumnya yang menunjukkan peranan penting dari CD40L dalam berbagai tahapan atherosclerosis dan ACS. Penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan.
Kekurangan penelitian kami adalah jumlah pasien kohort yang kecil dan waktu pengumpulan sampel yang terbatas, yang mungkin telah mempengaruhi hasil. Dengan demikian, penelitian skala besar selanjutnya dan follow-up yang lama harus dilakukan untuk mengilustrasikan manfaat klinis kadar CD40L tanpa tergantung pada atau dikombinasikan dengan penanda-penanda lain untuk memprediksikan risiko restenosis. Penilaian sistem CD40 secara simultan dan faktor-faktor lain menghasilkan informasi prognositik independen dan komplementer dan sehingga memungkinkan prediksi restenosis yang terpercaya.
Sebagai kesimpulan, ekspresi CD40L bisa menjadi penanda yang bermanfaat untuk penilaian risiko restenosis setelah PCI. Akan tetapi, peranan pasti dari infamasi sistemik dalam restenosis masih perlu ditentukan.
Judul Asli: Relationship between upregulation of CD40 system and restenosis in patients after percutaneous coronary intervention
Penulis: Jin-Chuan Yan, Shu Ding, Yi Liang, Gen-Shan Ma, Jian Zhu, Yi Feng, Dan Luo
Alih Bahasa: Masdin
Tahun: 2007
Sumber: Acta Pharmacologica Sinica 2007 March; 28 (3): 339-343
Kata kunci: CD40,ligand CD40,restenosis,intervensi koroner perkutaneous
Tujuan: Untuk menyelidiki apakah sistem CD40–ligan CD40 yang meningkat terkait dengan restenosis pada pasien-pasien setelah intervensi koroner perkutaneous (PCI). Metode: Sebanyak 20 kontrol normal dan 120 pasien dengan PCI diselidiki. Ekspresi CD40 dan ligan CD40 (CD40L) pada trombosit (platelet) dianalisis dengan teknik sitometri alir imunofluoresensi tidak langsung. Kadar CD40L terlarutkan (sCD40L) dan protein C-reaktif (CRP) dalam serum ditentukan dengan teknik ELISA. Restenosis ditemukan pada 120 pasien dalam waktu 6 bulan follow-up setelah bedah PCI. Hasil: Restenosis terjadi pada 29 pasien (24,2%). Pasien yang mengalami restenosis menunjukkan kadar kompleks CD40-CD40L yang lebih tinggi dibanding pasien non-restenosis sebelum PCI dilakukan. Semua pasien restenosis menunjukkan peningkatan ekspresi CD40 dan CD40L pada trombosit serta sCD40L jika dibandingkan dengan pasien non-restenosis dan kontrol selama periode follow-up 6 bulan (P<0,01). sCD40L dan CD40L yang meningkat berkorelasi signifikan dengan kadar CRP serum setelah angioplasti koroner transluminal perkutaneous dan dengan kehilangan lumen selama 6 bulan periode follow-up. Kesimpulan: kadar CD40L terkait dengan restenosis akhir setelah PCI yang menandakan bahwa restenosis merupakan sebuah gangguan inflammatory.
Kata kunci: CD40, ligan CD40, restenosis, invervensi koroner perkutaneous
Pendahuluan
Inflamasi memegang sebuah peranan patogenik pada restenosis setelah angioplasti koroner transluminal perkutaneous. Akhir-akhir ini, semakin banyak bukti yang telah menunjukkan bahwa interaksi antara CD40 dengan ligan CD40 (CD40L) memegang peranan penting dalam patogenesis atherosclerosis dan penyakit arteri koroner. Lebih lanjut, kami menemukan bahwa pasien dengan sindrom koroner akut (ACS) memiliki konsentrasi CD40L terlarutkan yang lebih tinggi dalam serum dibanding orang sehat atau mereka yang mengalami angina stabil, dan korelasi jelas ditemukan antara konsentrasi CD40L terlarutkan (sCD40L) dengan stenosis koroner kompleks. Baru-baru ini, kadar kompleks CD40–CD40L yang meningkat telah diamati pada pasien-pasien yang mengalami hiperkolesterolemia, dan sCD40L yang bersirkulasi memiliki manfaat prognostik independen yang kuat diantara ACS. Akan tetapi, peranan sistem CD40-CD40L dalam patofisiologi restenosis masih belum jelas.
Sampai sekarang, masih sedikit informasi tentang apakah sistem CD40-CD40L bisa mempengaruhi reaksi inflammatory setelah cedera pembuluh darah, yang pada akhirnya bertanggung jawab untuk penyempitan-ulang luminal setelah intervensi koroner perkutaneous (PCI) pada manusia. Kami berhipotesis bahwa interaksi antara CD40 dengan CD40L juga bisa berkontribusi bagi terjadinya restenosis setelah PCI. Dengan demikian, penelitian kali ini dirancang untuk menyelidiki peranan yang mungkin dari sistem CD40-CD40L dalam restenosis setelah PCI dan korelasinya dengan protein C-reaktif (CRP), serta kehilangan lumen pada pasien-pasien PCI.
Bahan dan Metode
Reagen. CD40 anti-manusia mencit, CD40L anti-manusia mencit, dan antibodi-antibodi terkonyugasi fluorescein isothiosianat (FITC) CD61 dibeli dari PharMingen. sCD40L, sebuah alat ELISA dibeli dari Bender Medsystems (PharMingen).
Pasien dan kontrol. Sebanyak 120 pasien dengan angina stabil atau ACS didaftarkan dalam penelitian ini. Angiografi koroner menunjukkan bahwa semua pasien memiliki penyakit arteri koroner substansial dengan stenosis diameter kurang dari 70% pada lesi biang yang cocok untuk angioplasti. Alat pelepas obat ditanam dalam tubuh pasien yang menderita diabetes atau dalam pasien dengan diameter pembuluh darah target 3,0 mm atau panjang lesi >20 mm. Untuk perbandingan, sebanyak 20 donor dijadikan sebagai kelompok kontrol. Pasien dengan infeksi, tumor, penyakit hati atau ginjal dikeluarkan. Izin tertulis didapatkan dari masing-masing pasien dan penelitian disetujui oleh Komite Etika Penelitian Manusia. Kami juga mengeluarkan pasien yang diobati dengan obat-obat anti-inflammatory sebelum pendaftaran, misalnya, statin, clopidogrel, dan pemblokir reseptor tipe 1 angiotensi II (Tabel 1).
Prosedur angioplasti dan evaluasi follow-up. PCI dan angiografi koroner kuantitatif dilakukan berdasarkan teknik-teknik standar sebagaimana disebutkan sebelumnya. Pasien-pasien ditindaklanjuti selama 6 bulan untuk kontrol restenosis. Restenosis didefinisikan sebagai kehilangakn 50% atau lebih penambahan awal selama periode follow-up dengan angiografi. Kehilangan luminal kontinyu ditentukan berdasarkan persamaan berikut: kehilangan akhir=[(diameter lumen minimal pasca-intervensi – diameter lumen minimal selama follow-up)] x 100 %. Ukuran pembuluh darah adalah nilai dari fungsi diameter referensi pada posisi minimal dari gangguan.
Protokol pengambilan sampel darah. Trombosit yang kaya plasma dibuat sebagaimana dijelaskan sebelumnya. Ringkasnya, darah vena perifer dimasukkan ke dalam tabung-tabung yang mengandung natrium sitrat. Sampel-sampel darah sitrat disentrifugasi pada 200 ug selama 10 menit pada suhu kamar untuk mendapatkan plasma yang kaya trombosit. Dara yang tidak bersitrat dicelupkan dalam es cair dan dibiarkan membeku selama 1 jam sebelum sentrifugasi (1500 ug selama 10 menit pada suhu 4oC). Lapisan teratas disimpan pada suhu -80oC sampai analisis. Sampel hanya dicuci satu kali.
Pendeteksian CD40 dan Cd40L pada trombosit dengan sitometri alir. Imunostaining trombosit dilakukan sebagaimana dilakukan sebelumnya. Darah diencerkan dengan pengenceran 1:100 dengan PBS dan diinkubasi dengan antibodi pertama (30 menit pada suhu 4C) diencerkan dengan PBS, Kemudian trombosit-trombosit diinkubasi dengan antibodi sekunder terkonyugasi PE (30 menit pada suhu 4C) dan dianalisis menggunakan software CELLQUEST. Untuk masing-masing perlakuan, intensitas fluoresensi rata-rata (MFI) untuk populasi kontrol dikurangi dari nilai MFI sampel positif. Trombosit diidentifikasi berdasarkan kepositifannya untuk antigen GP IIIa (CD61) dan hamburan cahaya karakteristiknya. Populasi trombosit yang dievaluasi adalah 98% positif untuk CD61.
Imunoasai enzim. Sampel serum dan plasma dibekukan dan dicairkan hanya sekali. Imunoasai spesifik untuk sCD40L (batas deteksi sCD40L, 95 pg/mL; Bender Med-systems, PharMingen dan CRP sangat-sensitif pada sebuah analizer otomatis IMMULITE dilakukan tiga kali sebagimana dijelaskan sebelumnya. Di lab kami, koefisian variasi intra-asai dan antar-asai adalah kurang dari 5%.
Analisis statistik. Evaluasi statistik dilakukan dengan software Graphpad dan SAS 8.0. Data dinyatakan sebagai nilai mean +/- SD dan dibandingkan secara statistik dengan ukuran-ukuran berulang. Korelasi dievaluasi melalui sebuah analisis regresi. Uji two-way Pearson dan uji two-way Spearman digunakan untuk menilai hubungan antara 2 variabel kuantitatif dengan distribusi normal atau abnormal. Semua nilai P yang kurang dari 0,5 dianggap signifikan secara statistik.
Hasil
Hasil follow-up klinis. Tidak ada pasien yang mengalami infarksi myokardial atau kematian tiba-tiba selama 6 bulan masa follow-up. Restenosis terjadi pada 29 dari 129 pasien PCI (24,2%). kejadian restenosis adalah 17,7% dan 31,0% pada pasien yang mendapatkan alat pelepas obat atau alat alat biasa, masing-masing.
Ekspresi sistem CD40-CD40L. Pasien-pasien restenosis yang mendapatkan alat pelepas obat atau alat biasa menunjukkan kadar CD40 dan CD40L yang lebih tinggi (P < 0,01) pada trombosit serta sCD40L dibandingkan dengan pasien non-restenosis pra-operasi (semua nilai p<0,01; Gambar 1A, 1B).
Lebih lanjut, sistem CD40-CD40L dianalisis pada semua pasien pra-operatif dan pasca-operatif (24 jam, 1 pekan, 2 pekan, 1 bulan, dan 6 bulan setelah PCI). Peningkatan sistem CD40 yang terus menerus diamati pada pasien-pasien restenosis setelah PCI selama seluruh periode follow-up yakni 6 bulan (P<0,01 berbanding sebelum PCI), sedangkan normal pada 2 pekan setelah PCI pada pasien-pasien non-restenosis (Tabel 2).
Hubungan antara kadar CRP dan sistem CD40. Pasien yang mengalami restenosis menunjukkan kadar CRP yang secara signifikan lebih tinggi dibanding pasien non-restenosis. Lebih daripada itu, CRP tetap tinggi pada pasien restenosis selama periode follow-up seluruhnya (Gambar 2). Kadar CRP berkorelasi positif dengan ekspresi sCD40L dan CD40L pada pasien restenosis pada titik-titik waktu berbeda (Tabel 3). Tetapi tidak terkait dengan ekspresi sCD40L dan CD40L pada pasien non-restenosis (Tabel 3). Kadar CRP tidak memiliki korelasi dengan ekspresi CD40 untuk semua pasien.
Korelasi kehilangan lumen dengan sistem CD40 pada pasien-pasien restenosis. Untuk menyelidiki apakah sistem CD40 berkontribusi bagi restenosis luminal setelah PCI, kami menilai hubungan antara ekspresi sistem CD40 dan tingkat penyempitan ulang luminal. Kadar sistem CD40 diukur selama 6 bulan setelah PCI. Kehilangan lumen menunjukkan korelasi positif signifikan dengan sCD40L dan CD40L setelah 6 bulan (Gambar 3). Akan tetapi, tidak ada korelasi signifikan antara kehilangan luminal dengan ekspresi CD40 pada trombosit pada pasien-pasien (R2=0,02513, P=0,3418, n=19).
Pembahasan
Restenosis merupakan sebuah komplikasi serius dari PCI. PCI mengaktivasi trombosit dan sel darah putih serta memicu respons inflammatory akut yang memegang sebuah peranan utama dalam patogenesis komplikasi. Semakin banyak bukti yang mendukung peranan inflamasi pada restenosis setelah PCI. Baru-baru ini, Cipollone dkk melaporkan bahwa kadar CD40L terlarutkan pra-prosedur terkait dengan restenosis akhir setelah angioplasti koroner transluminal perkutaneous (PTCA). Kami menemukan bahwa PCI menghasilkan peningkatan CD40, CD40L, sCD40L, dan CRP yang signifikan dalam waktu singkat bagi semua pasien, dan pasien yang mengalami stenosis menunjukkan kadar CD40L, sCD40L, dan CRP yang lebih tinggi dibanding pasien-pasien non-restenosis.
Trombosit/platelet merupakan kontributor utama untuk meningkatnya kadar sCD40L yang bersirkulasi pada pasien dengan sindrom koroner akut dan hiperkolesterolemia, dan lebih dari 95% sCD40L yang bersirkulasi terdapat dalam trombosit. Kami menunjukkan bahwa sCD40L bersirkulasi yang meningkat adalah berasal dari trombosit teraktivasi pada pasien hipertensi. Endotelium yang terganggu oleh PCI menghasilkan keterpaparan permukaan trombogenik yang mendukung adhesi, aktivasi, dan agregasi trombosit. Dengan demikian, trombi yang kaya trombosit bisa menjadi sumber intrvaskular dari ekspresi sistem CD40 yang meningkat baik pada permukaan platelet dan pada lingkungan bersirkulasi karena menampung sCD40L.
CRP merupakan sebuah reaktan fase akut dan merupakan penanda yang kuat untuk inflamasi. Kadar hs-CRP yang meningkat memiliki korelasi dekat dengan kejadian restenosis atau kejadian-kejadian kardiovaskular utama. Kebanyakan penelitian telah berfokus pada pentingnya kadar hs-CRP yang meningkat sebelum PCI dan beberapa saat setelah PCI. Penelitian kami menunjukkan kadar hs-CRP yang sangat terjaga pada pasien restenosis. Hasil ini menunjukkan bahwa pasien dengan kadar CRP yang terjaga dalam jangka waktu lama memiliki kejadian restenosis yang lebih tinggi.
Sistem CD40 merupakan sebuah indikator respons inflammatory yang meningkat. Banyak bukti yang menunjukkan bahwa interaksi antara CD40 dan CD40L memegang peranan penting dalam berbagai tahapan atheroskelrosis. Baru-baru ini, Turker dkk., melaporkan bahwa kadar sCD40L pra-prosedural yang meningkat merupakan sebuah indikator independen untuk restenosis stent selama periode follow-up 6 bulan. Dengan demikian, kami menduga bahwa sistem CD40 terkait dengan restenosis setelah PCI. Dalam penelitian ini, kami menunjukkan bahwa ekspresi CD40L tidak hanya berkorelasi signifikan dengan hasil CRP, tetapi juga dengan kehilangan luminal pada pasien-pasien restenotik. Hasil ini bisa mengindikasikan adanya hubungan antara perubahan-perubahan CD40L dan kejadian restenosis. Ini juga menunjukkan bahwa CD40L merupakan sebuah indikator risiko terpercaya untuk restenosis dan memberikan strategi preventif yang potensial terhadap restenosis, seperti penggunaan antibodi anti-CD40L untuk mencegah penyempitan ulang lumen setelah PCI. Studi kohort skala besar lebih lanjut harus dilakukan untuk mengilustasikan implikasi klinis ekspresi sistem CD40 dan CD40L pada pasien-pasien setelah PTCA.
Dalam penelitian ini, cukup menarik untuk disebutkan bahwa ada korelasi antara restenosis dan ekspresi CD40L ketimbang kadar CD40. Hasil ini cukup mirip dengan temuan kami sebelumnya dimana kadar CD40L yang meningkat menandakan risiko kejadian kardiovaskular berbahaya yang meningkat. Fenomena yang menarik ini mungkin tidak hanya disebabkan oleh penyebab trombosit teraktivasi yang melepaskan sCD40L bersirkulasi pada pasien-pasien ini, tetapi juga penelitian in vitro dan in vivo sebelumnya yang menunjukkan peranan penting dari CD40L dalam berbagai tahapan atherosclerosis dan ACS. Penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan.
Kekurangan penelitian kami adalah jumlah pasien kohort yang kecil dan waktu pengumpulan sampel yang terbatas, yang mungkin telah mempengaruhi hasil. Dengan demikian, penelitian skala besar selanjutnya dan follow-up yang lama harus dilakukan untuk mengilustrasikan manfaat klinis kadar CD40L tanpa tergantung pada atau dikombinasikan dengan penanda-penanda lain untuk memprediksikan risiko restenosis. Penilaian sistem CD40 secara simultan dan faktor-faktor lain menghasilkan informasi prognositik independen dan komplementer dan sehingga memungkinkan prediksi restenosis yang terpercaya.
Sebagai kesimpulan, ekspresi CD40L bisa menjadi penanda yang bermanfaat untuk penilaian risiko restenosis setelah PCI. Akan tetapi, peranan pasti dari infamasi sistemik dalam restenosis masih perlu ditentukan.
Judul Asli: Relationship between upregulation of CD40 system and restenosis in patients after percutaneous coronary intervention
Penulis: Jin-Chuan Yan, Shu Ding, Yi Liang, Gen-Shan Ma, Jian Zhu, Yi Feng, Dan Luo
Alih Bahasa: Masdin
Tahun: 2007
Sumber: Acta Pharmacologica Sinica 2007 March; 28 (3): 339-343
Kata kunci: CD40,ligand CD40,restenosis,intervensi koroner perkutaneous
Comments
Post a Comment